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常染色体畸变 染色体畸变疾病

2018-12-02来源:网友编辑 作者:朱寒珊

一、常染色体畸变鉴别诊断

  1、21三体综合征:又称先天愚型、Down综合征。新生儿发病率为1/800,男女之比为3:2,占小儿染色体病的70%一80%,发病率随母亲生育年龄的增高而增高,尤当母亲大于35岁时发病率明显增高。染色体核型分三类:①标准型:47,+21,占22.5%;②嵌合型:46/47,+21,占2.7%;②易位型:46,-D,+t(Dq21q)或46,—G,+t(Gq21q),占4.8%,此型中约1/4是双亲之一为携带者,由遗传而得,其余大多人为新发生畸变而得。临床表现:智力低下,IQ为25~50;特殊面容:鼻梁低、眼距宽、外眦向上、常张口伸舌;腭弓高,头颅小而圆,枕部平坦,前囟大,新生儿期可有第三囟门;身材矮,四肢短;肌张力低下,关节松弛;男性隐睾、无生育力;50%有先天性心脏病,另可有胃肠道畸形、无肛、裂唇、裂腭、多指等;免疫功能低下,易感染、易患白血病,常有通贯手、小指因第二节骨发育不全,智而内弯呈一条褶纹、10指尺箕、跖沟、足胫侧弓等。50%在5岁内死亡,8%可超过40岁。

  2、18三体综合征:又称Edwrd综合征。新生儿发病率为1/3500~1/8000,男女之比为1:4,发病率与母生育年龄增高有关。核型:80%为47,+18,10%为46/47,+18,其余为各种易位。临床表现:宫内生长迟缓,胎动少,羊水过多。过期产,出生时低体重,发育如早产儿,吸吮差,反应弱,头面部和手足畸形,头长、枕部凸出,面圆,眼距宽,眼球小,嘴小,腭狭窄,耳低位、扁平、上部尖,形似“动物耳”,颌小,颈短;皮肤松弛,全身骨骼、肌肉发育异常;特殊握拳状:第4与3指并合、食指盖过第3指,第5指盖过第4指;摇椅状足:男性隐睾;心、肺、肾畸形;智力明显缺陷;通贯手,小指一条褶纹。由于患儿畸形严重,大多生后不久死亡,个别可活至儿童期,嵌合型存活期较长。

  3、13三体综合征:又称Patau综合征。新生儿发病率约为1/2.5万。核型:80%为47,十13,余为易位型。临床表现:畸形较上两综合征更为严重。宫内生长发育迟缓,出生低体重,小头,小眼或独眼、无眼,裂唇、裂腭,心、肾、胃肠、生殖系畸形,智力和生长发育严重落后。一般生后不久死亡。

  4、5P—综合征:又称“猫叫综合征”(Criduchatsyndrome)。群体发病率为1/5万,在智能低下儿中约占1%一1.5%,在小儿染色体病中占1.3%(穆莹等,1986),在常染色体结构异常病人中居首位。核型:80%为5P15缺失,10%为不平衡易位引起,个别为环状染色体或嵌合体。临床表现:婴幼儿期哭声似小猫咪咪叫,小头,婴儿满月脸,少年长脸,眼距宽,外眦下斜,鼻梁低,下颌小,腭弓高,牙齿错位咬舌;手足小;骨骼、心、肾畸形;脑萎缩,婴儿期肌张力减退,成年肌张力亢进;通贯手。患儿生长发育迟缓,智力低下严重。大部分患儿可活到儿童期,少数可活到成年。

  5、Prade—Willi综合征:为染色体上一小带缺失引起的微小缺失综合征中的一种,是较常见的畸形综合征。核型为15q11-q13缺失,缺失染色体来自父方。患儿智力低下,身材矮,肥胖,肌张力低,性腺发育低下,手足小。

  其他各种常染色体部分单体或部分三体也均有智力与生长发育落后、先天畸形及特殊肤纹,其异常严重程度与所涉及的染色体上的基因数量及其表达有关。

  这类病人一般均有较严重或明显的生长与智力发育落后,且伴先天性多发畸形(包括特殊面容,此面容不象其父母)和特殊肤纹(指通贯手、小指一条褶纹、指纹统箕或弓纹增多、足跖沟及足胫侧弓等);主要见于婴幼儿病人。最常见为21三体综合征,其次有18三体综合征,偶见13三体综合征、5P-综合征及其他染色体的部分单体或部分三体异常。

二、染色体畸变的类型

  按发生的原因可以把染色体畸变分为自发畸变和诱发畸变。 按畸变的性质可以把染色体畸变分为数目畸变和结构畸变。

  一、数目畸变

  多数真核生物的体细胞中,都具有两个染色体组,这样的生物体和它们的体细胞都称为二倍体(2n)。二倍体的生殖母细胞经过减数分裂产生的配子中只有一个染色体组,称为单倍体(n)。某一染色体的数目的增减称为非整倍性改变;成套的染色体组数目的增减则称为整倍性改变(见染色体倍性)。非整倍性和整倍性改变统称为异倍性改变。

  非整倍性染色体数目畸变可分为:

  1、单体性:二倍体细胞的某同源染色体只有一个而不是两个的现象,即2n-1。大多数动植物的单体性个体不能存活,存活的单体最初是在小麦中发现的。普通小麦中有成套的21种不同的单体,普通烟草有成套的24种不同的单体,它们是细胞遗传学研究的有用工具(见基因定位)。在人类中,除特纳氏综合征(45,X)属性染色体单体外,常染色体单体性的胚胎常死于子宫内。

  2、缺体性:二倍体生物的体细胞缺失了某一对同源染色体的现象,即2n-2。缺体最早在燕麦中发现。缺体性个体一般也不能存活。但普通小麦等少数物种有人工保存的成套缺体性个体。在恶性肿瘤细胞里也有缺体性细胞系。

  3、三体性:二倍体细胞的某同源染色体为三个的现象,即2n+1。三体的存在最初是在茄科植物曼陀罗中发现的。人类的唐氏综合征患者的核型式是47,XX或XY, 21,即21号染色体比正常人多一个。克氏综合征患者的核型式是47,XXY,即性染色体X比正常人多一个。三体性个体一般都能存活。

  4、多体性:二倍体细胞的某同源染色体的数目在三个以上的现象。例如人类染色体病中见到的48,XXXX四体或49,XXXXX五体等都是。

  超二倍性和亚二倍性是指二倍体生物的体细胞多了若干个或少了若干个染色体的现象,也属于非整倍性畸变,常见于离体培养的肿瘤细胞。

  产生非整倍性个体的主要原因是在生殖母细胞经减数分裂形成配子的过程中或在受精卵的卵裂过程中染色

  体的复制和分配异常所致,而且主要是由减数分裂后期Ⅰ某一对同源染色体不分离或后期Ⅱ某一染色体的两个染色单体不分离引起的。如果不分离发生在配子形成过程中,那么就形成n 1和n-1两类异常的配子。当这些配子与正常配子(n)结合,就发育为单体性(2n-1)或三体性(2n 1)个体。如果不离开发生在受精卵经卵裂形成早期胚胎的过程中,那么单体性和三体性的体细胞就可以在同一个体中同时存在,从而形成嵌合体。

  二、整倍性见染色体倍性。

  染色单体畸变:染色单体或染色单体间结构的变化有两种形式:简单的缺失,即单体断裂下来的片断丢失;结构重排,即发生在同一染色体臂内或臂间的单体内互换和发生在不同染色体的单体间的互换。互换可以相等或不相等。

  单体间互换按重接方式又可分为两种类型。如果断裂端以着丝粒为中心的近心部与近心部相接,远心部与远心部相接,称为U型互换。如果断裂端的近心部与远心部相接,则称为X型互换。U型互换是不对称互换,X型互换是对称互换。

  同一染色体发生的臂间和臂内互换可以有6种方式,而不同染色体单体间的互换则根据配对的同源染色体、互换的类型、互换是否完全以及染色体的极性又可分为12种情况。

  除了简单的单体内互换和单体间互换外,有些畸变是由于在染色体和染色单体水平上发生多次互换而产生的,例如三相互换。这种畸变的产生是由于在一个等位点染色单体畸变和一个简单的染色单体断裂之间发生了一次互换,或者在两个以上染色单体之间发生数次复杂的单体间互换造成的。

  三、染色体的结构变化主要有以下几种:

  1、缺失:染色体臂发生断裂并丢失一部分遗传物质的结果。一个染色体臂发生了断裂,而这种断裂端未能与别的断裂端重接,那么就形成一个带有着丝粒的片段和一个没有着丝粒的片段。后者在细胞分裂过程中不能定向而被丢失。带有着丝粒的片段便成为一个发生了末端缺失的染色体。如果一个染色体发生两次断裂而丢失了中间不带有着丝粒的片段,留下的两个片段重接以后便成为发生了中间缺失的染色体。如果同一染色体的两臂同时发生了断裂,而余下的两臂的断面间又发生重接,便形成环形染色体。根据所丢失的染色体片段的大小,缺失所带来的危害性也各不相同。较大的缺失往往带来致死效应,而微小的缺失则并不致死。如果缺失部分包括某些显性等位基因,那么同源染色体上与这一缺失相对应位置上的隐性等位基因就得以表现,这一现象称为假显性。在玉米中,如果染色体上带有颜色决定基因的区段缺失则常能产生特定的表型效应,例如白苗与褐色中脉等。在人类中,染色体的部分缺失常导致染色体病,如猫叫综合征就是由于5号染色体的短臂部分缺失所致。

  2、重复:一个染色体上某一部分出现两份或两份以上的现象。首尾相接的重复称为衔接重复或串接重复;首尾反方向连接的重复称为颠倒衔接重复或倒重复。重复部分可以出现在同一染色体上的邻近位置,也可以出现在同一染色体的其他位置或者出现在其他染色体上。重复杂合体具有特征性的减数分裂图象,它的染色体在进行联会时重复片段在同源染色体上找不到相应的结构,因而形成称为重复环的环状突起。类似的图象可以在果蝇的重复杂合体的唾腺染色体中看到。在缺失杂合体细胞中也同样可以看到图象相似的缺失环。重复的遗传效应比缺失来得缓和,但重复太大也会影响个体的生活力,甚至引起个体的死亡。染色体上某些区域的重复可以产生特定的表型效应,例如果蝇的显性基因棒眼(Bar eye,B)就是重复的结果。主要的表型效应是复眼中的单眼数减少,使复眼呈棒状而不是通常的卵圆形。在这种果蝇的唾腺染色体上可以看到X染色体上明显的横纹重复(见位置效应)。可是对于一般的染色体来说,不通过显带法是很难检出重复的。

  3、倒位:一个染色体上同时出现两处断裂,中间的片断扭转180°,重新连接起来而使具有同源染色体的细胞这一片段的基因的排列顺序颠倒的现象。颠倒片段包括着丝粒的倒位称为臂间倒位;不包括着丝粒的倒位称为臂内倒位。两个断裂点与着丝粒之间的距离不等的臂间倒位是容易识别的,等距离的倒位则除非应用显带技术一般不易察觉。倒位杂合体也具有特征性的减数分裂图象,它的倒位染色体和正常同源染色体联会时出现倒位环。。臂内倒位杂合体如果在倒位环内发生一次交换便形成一个有两个着丝粒的染色单体和一个没有着丝粒的片断,这样在减数分裂后期就会出现染色体桥和没有着丝粒的片段,后者往往无法进入子细胞核中;而有两个着丝粒的桥被拉断后,虽然两个染色体可分别进入子细胞,但由于断裂位置不一,往往带来缺失而导致配子的死亡。

  4、易位:一个染色体臂的一段移接到另一非同源染色体的臂上的结构畸变。两个非同源染色体间相互交换染色体片段称为相互易位。相互易位的染色体片段可以是等长的,也可以是不等长的。一般基因改变它在染色体上的位置时并不改变它的功能,可是在果蝇等生物中发现如果位置在常染色体的基因通过易位而处于异染色质近旁时,它的功能便会受到影响而呈现花斑位置效应现象。倒位也可能带来同一效应。易位纯合体没有明显的细胞学特征,它在减数分裂时的配对也不会出现异常,因而易位染色体可以从一个细胞世代传到另一个细胞世代。可是易位杂合体则不同,由于正常染色体和易位染色体的同源部分的配对,在减数分裂中期可以看到特有的十字形图象。 随着分裂过程的进行,十字形逐渐开放,邻接的两个着丝粒趋向同一极或趋向两极,形成环形或8字形图象。前一种染色体离开方式称为邻近离开,后一种方式称为交互离开。相互易位杂合体的花粉母细胞中大

  约有50%的图象呈环形,属邻近离开,50%呈8字形,属交互离开。这说明四个着丝粒趋向两极的取向是随机的,行动是独立的。邻近离开的结果使配子内含有重复或缺失的染色体,形成致死的不平衡配子。交互离开导致非致死的平衡配子,其中半数配子的染色体是正常的,半数配子具有平衡的易位染色体,这就是说虽然发生了易位,可是易位并不带来基因的增加或缺少。交互离开使两个易位染色体进入一个配子细胞,两个非易位染色体进入另一配子细胞中。所以这种分离方式使非同源染色体上的基因间的自由组合受到限制,使原来在不同染色体上的基因出现连锁现象,这种现象称为假连锁(见基因定位)。

  两个或两个以上染色体之间发生相互易位时,如果这些染色体的近心端相接,就形成双着丝粒体或多着丝粒体。双着丝粒体同时具有两个有功能的着丝粒,它们在细胞分裂后期各自趋向两极,从而出现后期桥。如果这种桥被拉断,往往导致细胞死亡。然而根据玉米胚乳细胞的研究,认为染色体桥虽可被拉断,但两端的两个着丝粒仍可顺利地进入细胞的两极并参与子细胞的形成,而且它们的断裂端仍然开放着并可重接。当再次相接后就会在下一次分裂的后期形成另一个桥,这种“断裂-融合-桥”周期可以持续许多个细胞世代。

  整臂易位是整个臂(或几乎是整个臂)之间的易位,这种易位的结果可以产生结构不同的两个新的染色体。在整臂易位中又有一种特殊的情况,即两个同源的(或非同源的)近端着丝粒染色体的着丝粒相互融合,成为一个中央(或亚中央)着丝粒染色体,结果导致染色体数目减少,但臂数不变。这种整臂易位称为罗伯逊氏易位,为W.R.B.罗伯逊于1916年所发现。例如小鼠属中,最普遍的核型是40个近端着丝粒染色体,可是在某些野鼠的细胞中则出现若干双臂染色体。这些双臂染色体就是通过着丝粒融合形成的。一般认为在哺乳动物的核型进化中,着丝粒融合是最普通的一种形式。

  5、环状染色体(ring):如染色体的长、短臂同时各发生一次断裂后,含有着丝粒节段的长、短臂断端相接,即形成环状染色体。这一异常在遗传上是不稳定的,因为其染色体环随染色体复制而必须打开一次。

  6、等臂染色体(isochromosome):当染色体的着丝粒非以纵向分裂,而发生了横向分裂时,使一个子代细胞接受两条长臂,另一个接受两条短管所形成之。等臂染色体是最常见的染色体的结构异常。

  7、染色体复制(duplication):系染色体的一部分被复制,新复制的一段染色体可位于同条染色体内,或附着到另一条染色体上,或成为独立的节段。实际上,染色体复制的发生率高于染色体缺失,但由于并无遗传物质的丢失,表型异常不常见,而可能被忽视之。

  除了上述几种结构的畸变以外,在光学显微镜下还可以看到染色体的另外一些形态上的变化。例如染色体粘连,粘连在一起的染色体数目可以是两个或两个以上。在细胞有丝分裂和减数分裂过程中许多理化因素可诱发染色体粘连,而某些突变基因也能促使染色体发生粘连。此外,环境因子的剧烈作用还可以有种种效应:染色体粉碎化(高频度的断裂)、单体化(中期染色体以单体形式存在)、不同步化(同一细胞内染色体的形成速度不一致)、解旋化(中期染色体被解螺旋而松开)等。

三、染色体畸变的疾病病因

  重点询问儿母年龄、妊娠早期疾病、服药及接触放射线等情况。过去有无流产或死胎史,全妊娠期是否顺利。家族中、特别是直系亲属与同胞兄弟姊妹中有无类似疾病。患者出生体重及发育情况,尤其是智能是否落后,第二性征出现年龄及有无异常等。

  1、染色体异常人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变两大类。 数目异常是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均地分到2个子细胞内。若为前者就会出现两种配子,一种配子缺乏某一号染色体,而另一种配子则多了一个染色体,这种配子与正常配子结合时,就可以产生子代的该号染色体的单体病或三体病。如果是整个染色体组都不分离,就会使受精卵具有23+46=69或46+46=92条染色体,分别称为“三倍体”(triploid,3n)和“四倍体”(tetraploid,4n),总称为“多倍体”。多倍体的遗传信息极度异常,多数流产,在临床上比较罕见。若染色体不分离畸变发生在受精之后,就产生嵌合体(mosaic),体内存在两种或两种以上的细胞株,它们具有的染色体数目不同,这种不分离畸形发生得愈晚,体内正常二倍体细胞所占比例愈大,临床症状也就较轻。此外,染色体在细胞有丝分裂中期至后期过程中,某一染色单体在向一极移动时可能由于不明原因而迟滞在细胞浆中被分解消失,这种丢失也是嵌合体形成的一种方式。

  染色体结构畸变发生的基础是断裂。临床上常见的结构畸变有:缺失、易位、倒位、插入、环状染色体和等臂染色体等。染色体某一片段的丢失和重复,常引起严重病变,甚至死亡。断裂的片段不在原位重建而连接到另一染色体上者称为易位,易位后,基因没有丢失或增加者,称为平衡易位,临床无症状,但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色体病。当一条染色体的长、短臂同时发生断裂,含有着丝点节段的长、短臂断端相接,即形成环状染色体。若断裂是发生在着丝点的横向分裂,就形成等臂染色体。

  2、染色体畸变的原因

  母亲受孕时年龄过大孕母年龄愈大,子代发生染色体病的可能性愈大,可能与母体卵子老化有关。

  放射线人类染色体对辐射甚为敏感,孕妇接触放射线后,其子代发生染色体畸变的危险性增加。

  病毒感染传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎、风疹和肝炎等病毒都可以引起染色体断裂,造成胎儿染色体畸变。

  化学因素许多化学药物、抗代谢药物和毒物都能导致染色体畸变。

  遗传因素染色体异常的父母可能遗传给下一代。

四、染色体畸变的诊断检查及治疗方案

  一、诊断检查

  1、病史 重点询问儿母年龄、妊娠早期疾病、服药及接触放射线等情况。过去有无流产或死胎史,全妊娠期是否顺利。家族中、特别是直系亲属与同胞兄弟姊妹中有无类似疾病。患者出生体重及发育情况,尤其是智能是否落后,第二性征出现年龄及有无异常等。可列出家系分析图谱。

  2、体检 注意外貌特点,皮肤病损、皮肤纹理,五官位置、形态及功能有无异常,有无脊柱、四肢畸形及先天性心脏病表现。青春期患者要特别检查外生殖器及其他第二性征是否异常,神经、精神状态是否正常。

  3、检验 细胞培养制备染色体标本作核型分析,可用周围血、骨髓细胞为材料。妊娠期高度怀疑病例,可作绒毛膜或羊水细胞检查,进行产前诊断,以确定染色体数目与结构的异常。

  4、特殊检查 胸部、四肢X线检查,心电图、脑电图、B超、超声心动图、CT、磁共振、视觉、听觉诱发电位等检查。性腺发育异常时,可测定血性激素或尿中促性腺激素含量。

  二、治疗方案

  1、常染色体畸变所致疾病无特殊治疗,应注意预防继发感染。有常染色体畸变所致疾病者一般不宜结婚。

  2、性染色体畸变病常于青春期方能确诊,可给予相应的性激素治疗,使其能过正常性生活,但绝大多数仍无生育能力。

  3、对患者的双亲应作染色体核型分析,以检出易位型携带者,并给予生育指导。

  4、性畸形患者可考虑手术矫正。

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