威尔逊氏病简介 有治愈的可能吗

一、威尔逊氏病的病因

　　威尔逊氏病(Wilson s disease，WD)，是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，其基因定位于13q14. 3，编码1 个P 型ATP 酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。目前研究多认为由于WD 基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化;从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着(K-F环)为其临床特征。早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害，常可以获得与健康人一样的生活和寿命。

　　1921年Hall首先分析68例有血缘关系的HLD病人，其中34例至少与另一名患者有血缘关系，且绝大多数是表(堂)亲。因此Hall确信HLD属遗传性疾病，并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致，其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。作者等调查167例HLD先证者的家系，615位先证者及其同胞中，278人证实为HLD，按Hardy-Weinberg公式计算;(278-167)/(615-167)=0.248。此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近，统计学无显著差异(P>0.05)，符合常染色体隐性遗传。

二、威尔逊氏病的临床表现

　　一、症状与体征

　　临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的WD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。但我们统计近7年1011例患者以神经症状起病者480例(47.48%)，肝脏症状起病者404例(39.96%)，其次为骨关节及肾脏损害症状。

　　(一)神经精神症状

　　1.震颤 早期常限于上肢，渐延及全身.多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。

　　2.发音障碍与吞咽困难 多见于儿童期发病的HLD.说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言.吞咽困难多发生于晚期患者。

　　3.肌张力改变 大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

　　4.癫痫发作 较少见。作者总结418例HLD中，11例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。

　　5.精神症状 早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

　　(二)肝脏症状 以肝脏症状为首发症状有：

　　1.通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性.临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。

　　2.约半数患者在5~10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。

　　3.少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现.经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状.神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2~3月内陷入肝昏迷.因此对原因不明的肝硬化少儿患者。

　　4.部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

　　5.肝症状发生于其他症状后

　　(1)先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。

　　(2)以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。

　　(三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环) 肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。

　　二、临床分型

　　(一)潜伏型(亚临床型) 一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。

　　(二)显性型(临床表现型)

　　1.脑型(以神经症状为核心症状)

　　(1)广义肝豆状核变性型 临床特征为：①一般于15岁以前发病;②肌僵直显著，震颤轻;③晚期呈全身扭转痉挛。

　　(2)舞蹈-手足徐动型 儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。

　　(3)假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后起病;②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。

　　(4)精神障碍型 以重精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。

　　2.脊髓型或脑脊髓型 此型极少见，脊髓型临床特征为：①多见于10~20岁男性患者;②对称性痉挛性截瘫为主要表现.如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。

　　3.骨-肌型 临床特征为：①大多于17~18岁左右发病;②明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩;③神经症状和肝症状较轻或缺如;④病情发展缓慢，预后较良好。但作者长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系或/及肝脏症征。

　　4.腹型 临床特征为：①5~10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病;②进展迅速，往往在一周至一月内死亡;③生前无锥体外系症状。

　　5.脑-内脏混合型 本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：①青少年发生缓慢进行性脾肿大，酷似门脉高压症;②儿童期发生原因不明的进行性肝硬化.如晚期出现神经症状，称脑-肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有肝硬化等肝症状，亦属脑-肝型范畴。此外，以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者，称肾型;以明显脑症状并心脏症状为主证者称脑-心型。

三、威尔逊氏病的诊断

　　一、诊断标准

　　肝豆状核变性诊断标准：

　　1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

　　2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。

　　3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

　　4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。

　　5.尿铜>1.6μmol/24h。

　　6.肝铜>250μg/g(干重)。

　　判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。

　　凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

　　1.已证实HLD患者的同胞。

　　2.同胞中有幼年死于暴发性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。

　　3.儿童或少年发生原因不明的肝硬变、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

　　二、鉴别诊断

　　1.肝型HLD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁郁滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常;亦无角膜K-F环。

　　2.假性硬化型HLD需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与HLD区别。

四、威尔逊氏病的治疗

　　一、低铜饮食

　　减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分。

　　二、中医治疗

　　在30多年的研究期间，肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例，观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明该方具有显著的尿及胆汁排铜作用;在长期的临床实践中我们逐步发现HLD患者除多数存在热象以外，尚有其它中医证型。为此，拟订了肝豆汤(片)II号，临床获得良疗效，为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。

　　三、西医治疗

　　(一)二巯基丙醇(dimercaprolum)

　　BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射，已趋向淘汰。。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗;长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。

　　(二)二巯丁二酸(dimercaptosuccinic acid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodium dimercaptosuccinate，Na-DMS) Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。

　　(三)二巯丙磺酸钠(Sodium dimercaptosulphonate， DMPS) DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。

　　(四)D-青霉胺(penicillamine， PCA) PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethyl cysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。 优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;(2)长期服用， 排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。因此，作者倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。

　　(五)依地酸二钠钙(calcium disodium edtate，CaNa2EDTA) 口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：(1)因与锌、铁络合远高于铜;(2)连续使用，尿排铜作用渐减弱;(3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害;(4)排锌、铁远高于排铜。

　　(六)三乙烯羟化四甲胺(triethylene tetramine dihydrochloride，trientine，TETA) TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。

　　(七)锌制剂 多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高， 铜含量相应减少。作者等(1986)对49例HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。