第三代头孢菌素的应用 第三代头孢的细菌耐药性

一、第三代头孢菌素的临床用药现状

1.抗菌药物滥用问题已是一个世界性难题，世界卫生组织指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上。引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100%，这也是最近肺结核在世界一些国家死灰复燃的原因之一。据悉，医学工作者开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年左右的时间，抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。

　　2.与世界其它国家比，我国已成为抗菌药使用大国。据不完全统计，目前使用量、销售量列在前15位的药品中，有10种是抗菌药物。我国住院患者抗菌药物的费用占总费用在50%以上。WHo的最新资料也显示，国内住院患者的抗生素使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58%，远远高于30%的国际水平。国内已有多名专家纷纷痛陈一个严酷的现实，即中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，而细菌耐药性的发生是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的结果，细菌对头孢类抗生素的耐药性，常会给临床治疗造成困难和增加治疗费用。另外长时间应用第三代头孢菌素类药物易使体内正常菌群发生改变，引起耐药菌株及真菌大量繁殖，导致二重感染，其感染率为2%~15%，以肠球菌所致二重感染率较高。

　　3.有报道2000年对住院患者有1526例进行调查，抗菌药物的使用率为76%，少数科室使用高达100%。使用抗菌药物涉及11类50余种，使用频率较高的是头孢类、喹诺酮类、青霉素类、碳青霉烯类、大环内酯类、林可霉素和克林霉素。等抗菌药物应用时间最长为75d，最短的只用一次，使用1种478例（41%），2种338例（29%），3种以上349例（30%），1165例使用抗菌药物中，只有78例做细菌学监测,仅占使用抗菌药物的7%,而细菌耐药率已达到惊人的地步,滥用抗菌药物可使耐药菌传播,在临床上治疗非常棘手。另有报道1998到2001年住院患者和门诊患者头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他啶和头孢哌酮的用量3年间翻了两番，耐药例数和耐药率也在逐年增加，相对而言，对头孢哌酮耐药性更明显。

二、第三代头孢菌素的耐药机制

头孢类抗生素为内酰胺类抗生素、细菌对内酰胺抗生素产生耐药性的机理可能为。产生内酰胺酶。膜通透性改变、青霉素结合蛋白(penicilinbindingpfOeinPPD）靶位的改变。目前，全世界医药科学家都致力于耐药基因的研究，迄今已发现2000多种耐药基因，其中有130多种属第三代头孢菌素的耐药基因。SHV28基因是由浙江大学医学院一院专家们发现的，也属第三代头孢类抗生素的耐药基因。此外，该院还在国内首先发现SHV5、SHV11、SHV12等耐药基因。临床上常见的细菌感染主要有败血症、尿路感染、肺部感染等对较重的细菌感染。第三代头孢类治疗效果，好副作用小，细菌一旦具有这种耐药基因，头孢类抗生素对这种细菌感染的患者将失去任何治疗作用。

三、临床常见致病菌对第三代头孢菌素的耐药性

①革兰阴性杆菌

　　1988年以来，世界各地报告质粒AmpC酶有22种，分布在大肠埃希菌、克雷伯菌及其他的肠杆菌科菌中，在我国已有少量发现，这类酶极大损伤了第三代头孢菌素的活性。1999年从13家医院分离的281株致病菌进行敏感试验显示，革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的耐药率一般为10%~20%，个别达30%。大肠杆菌对以上三代头孢菌素的耐药率在10%以下。说明大多数革兰阴性杆菌包括肠杆菌属杆菌仍对第三代头孢菌素敏感。

　　②革兰阳性球菌

　　金黄色葡萄球菌是革兰阳性菌中最常见的院内感染致病菌。由于金葡菌可同时对多种抗生素耐药，使得临床治疗十分困难。由于相对MRSA耐第三代头孢菌素的肺炎链球菌是获得性的，且其在门诊患者中的传播易于在住院患者中的传播，可能同金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药性一样很难根除。

四、防治对策

1.开发新型抗菌药物

　　防治耐药性细菌感染的积极方法是开发研制新的高效、低毒、广谱的抗菌药物。对于由产生灭活酶或纯化酶而导致的耐药，目前的研究方向主要是开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂。对于由细菌外排系统引起的耐药，可以克隆外排基因，提高阻遏蛋白水平。调控外排基因的表达，或者设计相应的阻断剂封闭基因，或者开发临床有实用价值的能量抑制剂等。

　　2.合理应用头孢菌素类抗生素

　　抗菌药物的用量及用法与其耐药性呈正相关，合理利用现有抗菌药物尤为重要。医务人员除了严格掌握抗菌药物的适应证外，可用窄谱则不用广谱抗菌药物，严格控制抗菌药物的预防应用联合应用指征，制定个体化用药方案等。还应当参考体外药敏试验结果，有计划地用药，减少不良反应的发生。控制性使用抗菌药物是遏制细菌产生耐药性以及复苏药物敏感性的简便易行而又经济有效的方法。