隐球菌脑膜炎的治疗 发病机制是什么
2018-05-05来源:网友分享 作者:卞乐萱
一、隐球菌脑膜炎的治疗方法
⒈ 两性霉素B:两性霉素B对新生隐球菌的抑菌浓度为0.01~1.56 μg/mL,是治疗隐脑的首选药物之一。隐球菌脑膜炎的治愈率为56.6%~81%,但治愈停药后有1/3病例可能复发,需要进行维持治疗。
⑴ 两性霉素B的应用方法:静脉滴注从小剂量开始,首次1~5 mg,以后每天增加5 mg(儿童1~2 mg),直至每天0.5~0.75 mg/kg体重。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定,一般应用2~3个月,脑脊液转阴后尚需以氟康唑或伊曲康唑等维持治疗3~4个月。
⑵ 毒副作用:常见寒战、发热、肝、肾、心肌、造血系统损害、低血钾、房性阵发性心动过速,亦有发生心室纤颤死亡的报道。应用两性霉素B静脉滴注时应注意以下几点:
①输液速度宜慢,控制在20~30 dr/min;
②输液瓶以黑布包裹,以防光线照射破坏两性霉素B;
③两性霉素B先用注射用水稀释为5 mg/mL,再用5%葡萄糖溶液500mL稀释,不宜用生理盐水稀释,以免产生沉淀;
④药液中可同时加入地塞米松2~5 mg或氢化可的松50 mg输注。
⑤输液前肌注异丙嗪25 mg。
⑥如使用期间出现严重反应,可暂时停药并对症处理。
两性霉素B鞘内注射可使脑脊液中直接达到较高的抑菌浓度,对重症病例尤为适用。应用时一般以0.1~1 mg与地塞米松1~2 mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入,每周1~3次。鞘内注射两性霉素B可能出现化学性脑膜炎、头痛加剧、腿痛、大小便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重的不良反应。
⒉ 两性霉素B脂质体(liposome encapsulated amphotericin B):它是一种双层脂质体内含有两性霉素B的新型剂制,两性霉素B脂质体降低与机体胆固醇的结合而增强对*的结合,从而降低两性霉素B的毒副作用,据统计,两性霉素B脂质体的毒性约为两性霉素B的1/70。毒性降低主要原因是:两性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变,成为完全单一的单体所致。两性霉素B脂质体中,呈单体的两性霉素B缓慢释放进入体内,少量释放的两性霉素B不足以损伤宿主细胞膜,却集中于感染灶内杀死真菌,达到降低毒性的作用。
应用注意事项:
①先用注射用水振荡稀释,使两性霉素B脂质体全部成为分散相,浓度为4 mg/mL;
②将稀释的两性霉素B脂质体加入5%的葡萄糖液进一步稀释至0.2~2 mg/mL后,使用输血过滤器避光静脉滴注,6 h内滴注完毕,用量可从0.3 mg/kg开始,逐渐增量至1~2 mg·kg-1·d-1,对隐球菌脑膜炎总量可达5~8 g,8~12周为一疗。
⒊ 5-氟胞嘧啶(5-FC):5-FC对隐球菌的最低抑菌浓度为0.09~7.8 mg/mL,但单用5-FC可很快产生耐药性,因此,多与两性霉素B等联合应用,两性霉素B作用于真菌细胞膜,使其通透性发生改变,导致菌体破坏,并使5-FC易于进入真菌细胞膜起作用,因此,联合应用有协同作用。常用剂量为50~150 mg·kg-1·d-1,分3~4次口服,亦可用1%的5-FC注射液静脉输入。不良反应主要有恶心、呕吐、皮疹、寒战、肝、肾、造血系统损害,尤其肝损害者慎用。
二、隐球菌脑膜炎的发病机制
流行病学
新生隐球菌的新生变种广泛分布于世界各地,且几乎所有艾滋病患者伴发的隐球菌感染都是由该类变种引起。鸽粪被认为是最重要的传染源,感染途径可能是:
①吸入空气中的孢子,此为主要途径,隐球菌孢子经肺到脑部;
②创伤性皮肤接种;
③吃进带菌食物,经肠道播散全身引起感染。
致病机制
正常人常暴露于新生隐球菌的环境中,但发病者极少,人体对隐球菌的免疫包括细胞免疫与体液免疫。巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞起着重要作用。体液免疫包括:抗荚膜多糖抗体以及补体参与调理吞噬作用,协助吞噬细胞吞噬隐球菌。只有当机体抵抗力降低时,病原菌才易于侵入人体而致病。
新型隐球菌呈圆形或卵圆形,外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜,广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、草地及鸽粪中。新型隐球菌多由呼吸道吸入,可产生一种胞外磷脂酶B,破坏肺泡中的表面活性物质,进而改变肺组织的物理特性,数月内经血行播散至脑或脑膜。
三、隐球菌脑膜炎的表现
⑴ 上呼吸道感染症状:约2/3患者首先表现为上呼吸道感染症状,如畏寒、发热、头痛、头昏、咽痛、鼻塞、喷嚏、恶心、纳呆、全身不适等症状,经一般治疗无效,症状逐渐加重。
⑵ 头痛:多数患者开始头痛较轻,以后逐渐加重;少数患者一开始便出现剧烈头痛,伴恶心、呕吐。头痛常从两侧颞部开始,继而出现在前额、枕部,多两侧发生,也可为偏侧头痛。一般为胀痛伴头顶部压迫感,亦可为撕裂痛或刀割样痛,开始多为间歇性发作,每次发作几分钟,每天发作数次至十余次。发作时患者精神萎靡,或烦躁不安。以后可出现持续性疼痛,可伴阵发性加剧,少数患者在较强的光线或较强的声音刺激下便可诱发疼痛发作。
⑶ 恶心、呕吐:80%~90%的患者有恶心、呕吐。恶心、呕吐可与头痛同时出现,但多数患者是在头痛出现1~2周后才出现呕吐,可为喷射性或非喷射性,严重时食后即吐,不能进食,甚至饮水服药也可诱发呕吐。
⑷ 发热:50%~70%的患者有发热,热型不规则,一般开始为低热,体温在37.5~38℃,少数患者也可出现39℃以上的高热。如果持续出现40℃以上高热,则预后极为不良,常为临死前征兆。抗真菌药物也可出现反应性暂时性高热,但停药后消失。
⑸ 脑膜刺激症和锥体束征:可出现颈项强直,克尼格征、奥本罕征及巴彬斯基征可为阳性,但多数为弱阳性,且一般在病程晚期出现。
⑹ 眼部症状:可出现弱视、复视、斜视、怕光、眼球震颤、眼球外展受限、瞳孔大小不等、视网膜炎、视乳头水肿、眼底静脉怒张、灰白色渗出及出血,甚至出现视神经萎缩,以至完全失明。
⑺ 精神症状:40%以上的患者有精神症状,如抑郁、淡漠、易激动以至喊叫、谵妄、癫痫大发作、朦胧、昏迷等。
四、隐球菌脑膜炎的真菌学检查
(一)病原菌检查
在各种标本中如能找到新生隐球菌,则对诊断有决定意义。
⒈ 直接镜检:取脑脊液标本少许置玻片上,加一滴墨汁混匀后,加盖玻片。一般新生隐球菌在镜下即可见圆形或椭圆形的双层厚壁孢子,外有一层宽阔荚膜,边缘清楚完整,菌体内可见单个出芽;若为新生隐球菌上海变种,则菌体呈棒形、针形、梭形、瓢形、圆球形及出芽现象。如脑脊液直接制片未发现菌体,可离心沉淀(3000 r/min, 10 min)后重复检查。
⒉ 菌体计数:脑脊液菌体计数是判断预后及疗效的重要指标。
染液配制:黑色墨水8 ml,甘油2 ml,蒸馏水2 ml,混合摇匀,密封保存备用。
操作方法:将脑脊液标本摇匀,用吸管吸取一定量置于小试管中,另加进等量的染液,混匀。用血细胞计数板计数,在低倍镜下观察。按白细胞计数法,将两个计数板四角的4个大方格及中央大方格(共10个大方格)中的菌数相加,再乘以2,即为每立方毫米脑脊液内的隐球菌数。
⒊ 培养:培养基内可加氯霉素,但不可加*,因后者抑制本菌生长。取各种标本同时接种于葡萄糖蛋白胨斜面培养基上,置28~37℃孵育2~4 d开始生长。若不生长,可将培养管适当振荡,便标本与培养基充分接触再进行培养,少数病例的标本在2~3周内生长。
(二) 脑脊液常规
中枢神经系统隐球菌病脑脊液压力增高,一般为1.96~4.9 kPa以上。外观正常或微混,亦可为乳白、淡黄或红色。白细胞数增多,大都在3×108/L以内,少数达2×109/L以上,早期以中性粒细胞为主,中后期以淋巴细胞为主,可达88%~90%。糖和氯化物在早期变化不明显,中后期可明显减少,特别是糖含量可显著降低,甚至为零。蛋白含量在病程中后期增高。
(三) 实验室检查
血细胞计数轻度或中度增高,大部分病例在(1~2)×1010/L之间,少数可达2×1010/L以上。部分患者血沉可加快。中后期可出现血红蛋白及红细胞数减少。
(四) 抗原检查
胶乳凝集试验检测脑脊液新生隐球菌荚膜多糖抗原,是一种简便、快速、有效诊断隐球菌性脑膜炎的实验室方法。它以胶乳颗粒为载体,表面联接有抗新生隐球菌抗体,形成致敏胶乳悬液,当与患者脑脊液标本作用时,如标本中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原,则可产生肉眼可见的凝集反应颗粒。
(五) 抗体检测
检测脑脊液抗新生隐球菌抗体有助于诊断或病情变化判断,抗体滴度升高表明病情好转。检测方法有凝集反应,间接萤光试验,补体结合试验,间接血凝试验以及酶免疫方法,但阳性率不高。