肺腺癌最新的靶向药物 什么是肺腺癌

一、肺腺癌的病因

　　发病原因

　　肺癌的病因至今尚不完全明确，大量医学资料表明肺癌的危险因子包含吸烟(包括 二手烟 )、 石绵 、氡、砷、电离辐射、卤素烯类、多环性芳香化合物、 镍 等。具体如下：

　　1 、吸烟：长期吸烟可引致支气管粘膜上皮细胞增生磷状上皮生诱发鳞状上皮癌或未分化小细胞癌无吸烟嗜好者虽然也可患肺癌但腺癌较为常见 . ，纸烟燃烧时释放 致癌物质 。 

　　2 、大气污染：

　　3 、职业因素：长期接触铀镭等放射性物质及其衍化物致癌性 碳氢化合物砷铬镍铜 锡铁煤焦油 沥青 石油 石棉 芥子气等物质均可诱发肺癌主要是鳞癌和未分化小细胞癌。

　　4 、肺部慢性疾病：如肺结核、 矽肺 、 尘肺 等可与肺癌并存这些病例癌肿的发病率高于正常人此外肺支气管慢性炎症以及肺纤维疤痕病变在愈合过程中可能引起鳞状上皮化生或增生在此基础上部分病例可发展成为癌肿。

　　5 、人体内在因素：如家族遗传以及免疫机能降低代谢活动内分泌功能失调等。

二、肺腺癌是什么

　　病理生理

　　肺腺癌病理改变

　　(一)大体形态 肿瘤呈圆形或卵圆形，大多数无包膜，但不完整。质地为中等硬度，切面呈灰白色。

　　(二)镜检 瘤 细胞 异型性明显，结构不一。有 的呈实性 团块或小条索状排列，有的可见腺腔形成，有的排列成管状或腺样结构。一般认为具有 腺腔样结构 者，分化程度较高，恶 性程度较低。小条索及小团块之间的 结缔组织 多少不定，多者与硬癌相似，间质少而 癌细胞 多者可称软癌。

　　(三)生物学特点 腺癌具有高度浸润和破坏性生长特征。腺癌易侵犯 血管 和淋巴管壁，而出现较多的血行及淋巴转移。

　　肉眼所见

　　腺癌多位于肺周边部，界限清楚。还可以见到相关的纤维化和胸膜的皱缩。肿瘤可以穿过胸膜达胸壁。肿瘤是否穿透胸膜在临床 分期很 重要，可能需要弹力纤维染色来证实。肿瘤灰白色，可见出血和坏死。如果肿瘤产生一定量的黏液，切面可见发亮区或黏液样区。这些位于外周的肿瘤常与支气管无关，但常发生恶性胸腔积液，由于这个原因痰检标本中腺癌明显少于鳞状细胞癌。

　　镜下所见

　　常见的支气管腺癌形成腺腔结构，肿瘤可以由分化 好 和分化差的成分混合存在。细胞内黏液需要通过特殊染色 黏液卡红染色或染色来证实。另外乳头状或小管状结构也可以见到 , 腺癌还可以有不常见结构 : 透明细胞、印戒细胞和梭形细胞。病理上腺癌必须与间皮瘤相鉴别。这一点对于细胞学标本来说很困难，而且需要其他辅助的方法帮助才能准确分型。

　　腺癌细胞与鳞状细胞癌或大细胞癌相比，更加相对一致。细胞较大，核较大，核浆比值较高，有明显的嗜酸性核仁。 胞 浆内可见空泡，说明有黏液产生。与鳞状细胞癌不同，细胞的界限不清楚。组织学 分级有 分化好、中等分化或分化差三个级别，大多数为中等分化。腺癌一般不需要做免疫组化就能确诊，但在区分原发、转移或间皮瘤时需要做免疫组化。

三、肺腺癌该怎么办

　　(一)治疗原则。应当采取综合治疗的原则，即：根据患者的机体状况，肿瘤的细胞学、病理学类型，侵及范围(临床分期)和发展趋向，采取多学科综合治疗模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。

　　(二)外科手术治疗。

　　1. 手术治疗原则。

　　手术切除是肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行最终的病理 TNM 分期，指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则：

　　( 1 )全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查)均应当在非急诊手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。

　　( 2 )尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除;同时尽量保留有功能的 健康肺 组织。

　　( 3 )电视辅助胸腔镜外科手术(是近年来发展较快的微创手术技术，主要适用于 I 期肺癌患者。

　　( 4 )如果患者身体状况允许，应当行解剖性肺切除术(肺叶切除、 支气管袖状肺叶 切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许，则行局限性切除：肺段切除(首选)或楔形切除，亦可选择 VATS术式。

　　( 5 )完全性切除手术( R0 手术)除完整切除原发病灶外，应当常规进行肺门和 纵隔 各组淋巴结( N1 和 N2 淋巴结)切除并标明位置送病理学检查。最少对 3 个 纵隔 引流区( N2 站)的淋巴结进行取样或行淋巴结清除，尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸清除范围为： 2R 、 3a ,3p 、 4R 、 7-9 组淋巴结以及周围软组织;左胸清除范围为： 4L 、 5-9 组淋巴结以及周围软组织。

　　( 6 )术中依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管。

　　( 7 ) 袖状肺叶切除术 在术中快速病理检查保证切缘(包括支气管、肺动脉或静脉断端)阴性的情况下，尽可能行保留更多肺功能(包括支气管或肺血管)，术后患者生活质量优于全肺切除术患者。

　　( 8 )肺癌完全性切除术后 6 个月复发或孤立性肺转移者，在排除肺外远处转移情况下，可行复发 侧余肺 切除或肺转移病灶切除。

　　( 9 )心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和 II 期的患者，可改行根治性放疗、射频消融治疗以及药物治疗等。 [3]

　　2. 手术适应证。

　　( 1 )一、二期和部分三 期可完全性切除)非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌。

　　( 2 )经新辅助治疗(化疗或化疗加放疗)后有效的 N2 期非小细胞肺癌。

　　( 3 )部分三期非小细胞肺癌如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。

　　( 4 )部分Ⅳ期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。

　　( 5 )临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。

　　3. 手术禁忌证

　　( 1 )全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。

　　( 2 )绝大部分诊断明确的五期、大部分三 期和部分三 期非小细胞肺癌，以及分期晚于 T1-2N0 -1M 0 期的小细胞肺癌。

　　(三)放射治疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。

　　1. 放疗的原则。

　　( 1 )对根治性放疗适用于 KPS 评分≥ 70 分( Karnofsky 评分见附件 2 )的患者，包括因医源性或 / 和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌。

　　( 2 )姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移 灶手术 切除患者可以进行全脑放疗。

　　( 3 )辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后 pN2 阳性的患者，鼓励参加临床研究。

　　( 4 )术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。

　　( 5 )预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。

　　( 6 )放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、 序贯放化疗 。建议同步放化疗方案为 EP 和含 紫衫类方案 。

　　( 7 )接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者;放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护;治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应 处理不当导致的 放疗非 计划性中断。

　　( 8 )建议采用 三维适型放疗 ( 3DCRT )与调强放疗技术( IMRT )等先进的放疗技术。

　　( 9 )接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。

　　2. 非小细胞肺癌( NSCLC )放疗的适应证。

　　放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。

　　一期不能接受手术治疗的 NSCLC 患者，放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的 NSCLC 患者，如果术后病理手术切缘阴性而 纵隔 淋巴结阳性( pN2 )，除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的 pN2 肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。

　　对于因身体原因不能接受手术的 二-三期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。

　　对于有广泛转移的五期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。

　　(四)肺癌的药物治疗。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶 向药物 治疗( EGFR-TKI 治疗)。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和(或)剂量。

　　化疗的适应证为： PS 评分≤ 2 (附件 6 ， ZPS 评分， 5 分法)，重要脏器功能可耐受化疗，对于 SCLC 的化疗 PS 评分可放宽到 3 。鼓励患者参加临床试验。

　　1. 晚期 NSCLC 的药物治疗。

　　( 1 )一线药物治疗。

　　含 铂两药方案 为标准的一线治疗; EGFR 突变患者，可选择靶 向药物 的治疗;有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见附件 7 。对一线治疗达到疾病控制( CR+PR+SD )的患者，有条件者可选择维持治疗。

　　( 2 )二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培 美曲塞以及 靶 向药物 EGFR-TKI 。

　　( 3 )三线药物治疗。可选择 EGFR-TKI 或进入临床试验。

　　2. 不能手术切除的 NSCLC 的药物治疗。

　　推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或 序贯放化疗 。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙 甙 / 顺铂或 卡铂( EP/EC )与紫杉醇或多西紫杉醇 / 铂类。序 贯治疗 化疗药物见一线治疗。

　　3.围手术期 辅助治疗。

　　完全切除的二-三期 NSCLC ，推荐含 铂两药方案 术后辅助化疗 3-4 个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后 3-4 周开始。

　　新辅助化疗：对可切除的 三 期 NSCLC 可选择 含铂两药 、 2 个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。

　　4 . 肺癌化疗的原则。

　　( 1 ) KPS 2 的肺癌患者不宜进行化疗。

　　( 2 ) 白细胞少于 3.0 × 109/L ，中性粒细胞少于 1.5 × 109/L 、血小板少于 6 × 1010/L ，红细胞少于 2 × 1012/L 、血红蛋白低于 8.0g /dl 的肺癌患者原则上不宜化疗。

　　( 3 )肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的 2 倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。

　　( 4 )在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：

　　治疗 2 周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者 , 应当停止原方案，酌情选用其他方案;化疗不良反应达 3-4 级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案;出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。

　　( 5 )必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除 卡铂外需要 水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。

　　( 6 )化疗的疗效评价参照 WHO 实体瘤疗效评价标准或 RECIST 疗效评价标准。

四、肺腺癌最新的靶向药物

　　如何选择靶向治疗所用的药物

　　目前大家对肺癌靶向治疗最熟悉的是吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、西妥昔单抗这四类。四类药物作用机制大同小异，但考虑到药物起效时间、有效范围、单药与联合用药有效性均衡等问题，临床推荐优先使用吉非替尼片进行治疗。

　　吉非替尼是一种可口服的EGFR -TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期，用于治疗NSCLC起效快(日本一项研究中77%的EGFR突变患者在1月内见效)，效果客观(80%的患者可见肿瘤缩小)，可显著阻断肿瘤细胞生长，促进其凋亡，给EGFR突变患者的治疗生存期带来了巨大的变化，普遍使中位生存期延长一倍。

　　目前在国内上市销售的吉非替尼片只有伊瑞可和易瑞沙，前者为我国自主研发生产，后者为海外进口，两者具有相同的配方和药物结构，临床上可替换使用，疗效不受任何影响。

　　由于临床药效一致，考虑价格因素(伊瑞可单价1600-1700人民币，比易瑞沙便宜近1/3)，更推荐患者使用伊瑞可进行治疗。