急性早幼粒细胞白血病的饮食禁忌

一、急性早幼粒细胞白血病的病因

　　急性早幼粒细胞白血病的病因

　　急性早幼粒细胞白血病病因概要：

　　急性早幼粒细胞白血病的不要主要分为2大方面：染色体易位累及17号染色体长臂上的RARα基因，使髓系祖细胞分化停滞在早幼粒细胞阶段而发病。APL特异的染色体易位形成PML/RARa、PLZF/RARa等融合基因是APL发病及ATRA诱导分化效应的分子基础。

　　发病机制：

　　染色体易位累及17号染色体长臂上的RARα基因，使髓系祖细胞分化停滞在早幼粒细胞阶段而发病。

　　细胞遗传学和分子生物学特征：

　　近年分子生物学研究证实APL存在特异的染色体易位，即经典t(15;17)(q22～23;q12～21)，见于70%～100%的M3型，未在其他型的ANLL中发现，故认为是M3型特有的异常。该易位使得15q22～23上的PM1.基因与17q12～21上的RARa基因融合，产生PML/RARa融合基因。研究表明.17q的断裂位点均在RARa基因的第二内含子，15q的断裂位点则在PML基因的三个不同位点，由此产生三个融合转录物：bcr-3或短型(“S”form，shortform)、bcr2或V型(variableform)、bcr-l或长型(“L”form，longfonn)。应用RT-PCR方法能精确和敏感地检测这些融合转录物。临床资料证实伴经典t(15;17)染色体易位所致的PMIJ/RARa融合基因，主要有二种不同的转录本，其对临床治疗的反应不同，短型转录本(S型)较长型转录本(L型)患者早期死亡率高，易于复发，但与9顺式RA(9-cis-retinoicacid)结合好。L型患者对维甲酸(ATRA)结合力强，对诱导分化治疗和常规化疗均敏感，反应率分别为75%～95%和60%～80%，长期生存率达60%。

　　此外还存在变异易位，变异易位在M3型中的发生率约6%.目前为止发现有4种不同的变异型染色体易位，包括：①t(11;17)(q23;q21)：1lq23的PLZF基因与17q21上的RARa基因融合，形成PLZF-RARa融合基因;②t(5;17)(q35;q21)：5q35的NPM基因与17q21上的RARa基因融合，形成NPM-RARa融合基因;③t(11;17)(q13;q21)：形成NuMA-RARa融合基因，④dup(17)(q21.3;q23)：形成STAT5b-RARa融合基因。它们的形态学特征与典型t(15;17)M3型极为相似，但对化疗、维甲酸等治疗反应不佳，临床治疗效果均甚差。

　　近年来的研究发现M3型ANLL还存在附加易位，在附加易位中三体8(+8)最多见，其次ider(12q)，其他如del(9q)、del(7q)、del(17p)相对少见，附加易位对M3型的预后尚无定论。

　　APL特异的染色体易位形成PML/RARa、PLZF/RARa等融合基因(新的融合蛋白)，是一种多功能蛋白，经不同的途径产生病理效应，呈一“显性”负癌基因，能显性灭活RARa和其他一些核受体功能，与ATRA亲和力下降.降低RARa调节靶基因表达，阻止早幼粒细胞分化，这是APL发病及ATRA诱导分化效应的分子基础。

二、急性早幼粒细胞白血病的症状和检查

　　急性早幼粒细胞白血病的症状

　　1.一般急性白血病症状：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。。

　　2.易发生弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解亢进(PF)引起的出血。有严重的出血倾向，发生率为72%～94%，致化疗前或化疗期死亡。出血的原因主要是：①纤溶亢进：FDP持续升高，抗纤溶酶a2水平下降，纤溶蛋白原及抗纤溶酶原半衰期缩短，AT-Ⅲ水平正常;②合并严重血小板减少;③DIC：化疗可使大量异常早幼粒细胞死亡，释放出大量促凝物质引起DIC。

　　急性早幼粒细胞白血病的检查

　　1.外周血：典型的血象显示贫血，白细胞数量的变化，并可见幼稚细胞，血小板减少。

　　2.骨髓像：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主>30%，多数>50%，且细胞形态较一致，原始细胞以下各阶段细胞较少，细胞核形态多不规则，有内外浆，外浆中无颗粒，内浆中有大小不均的颗粒。根据颗粒的大小可分为：

　　M3a(粗颗粒型)：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。

　　M3b(细颗粒型)：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小，而密集分布。

　　3.细胞免疫学检查：蛋白标CD33，13(HLA-Dr阴性)。

　　4.细胞遗传学检查：染色体异常，t(15;17)(q22;q21)。

　　5.出凝血时间、3P试验、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量及活性、ATPP(活化部分凝血活酶时间)、PT(凝血酶原时间)。

　　6.生化及电解质检查、肝肾功检查。

　　根据病情、临床表现、症状、体征，选择X线、CT、MRI、B超、心电图等检查。

三、急性早幼粒细胞白血病的治疗

　　急性早幼粒细胞白血病的治疗

　　急性早幼粒细胞白血病的治疗概要：

　　急性早幼粒细胞白血病治疗的原则是诱导分化与化疗联合或分阶段诱导和凝血障碍治疗。未化疗的患者出血的主要原因是血小板减少及纤溶亢进，此时应予血小板输注和抗纤溶治疗。

　　治疗：

　　治疗的原则是诱导分化与化疗联合或分阶段诱导和凝血障碍治疗。

　　1.诱导分化M3型是ANLL的一个特殊类型，因病情凶险，易出血甚至伴DIC，传统的化疗效果较差，目前一般主张“诱导分化”治疗，诱导缓解治疗药物可选用ATRA、As2O3制剂等。

　　(1)ATRA：

　　1)ATRA的作用机制：

　　ATRA是一种诱导分化剂，目前已确定ATRA疗效是诱导APL细胞分化成熟，而不是杀伤，其依据是：①骨髓小粒造血组织面积多不减少，脂肪细胞多不增加。治疗前骨髓细胞增生极度活跃者缓解时增生程度逐渐减轻，白细胞数增高，成熟中性粒细胞含有Aucr小体，说明APL细胞分化。②免疫学和细胞遗传学也证实有中间过渡型CD33+和CD65+的细胞，成熟中的细胞有t(15;17)，ATRA治疗2～3周在分化的骨髓粒细胞有RARa重排，外周血有克隆*粒细胞，随后t(45;17)消失，异常RARa明显减少，出现正常粒细胞。ATRA引起的CR是API，细胞分化成熟为中性粒细胞，然后凋亡，最终恢复正常多克隆血细胞生成。

　　PML-RARa融合基因是RA直接作用的靶分子：RAR有三种：

　　a、β、γ，造血系统仅表达RARa。RARa为核蛋白受体，对髓系细胞分化极为重要。APL患者70%～90%有t(15;17)，分子水平上为PML-RARa。维甲酸必须与RARa和维甲类X受体(RXR)结合才能有效发挥其生理作用。Degos等发现ATRA改变了PML-RARa：蛋白在细胞内的定位才诱导分化。ATRA治疗时，超生理浓度的ATRA与PML-RARa结合，使之能与RARa一样调节靶基因表达，使早幼粒细胞向成熟粒细胞分化。APL对ATRA有反应时，其Ⅱ型谷氨酸转移酶增加，通过PML-RARa途径传递信号，使细胞生长阻滞解脱而分化成熟。陈竺等认为ATRA使APL中异常RARa基因转录下调。异常RARa可引起细胞增殖-分化调控开关作用。ATRA与异常RARa结合后，改变其构型和功能，导致其癌基因活性消失，启动APL细胞分化。它可下调Bcl-2使APL细胞对化疗药物如阿糖胞苷和蒽环类药物引起的凋亡更为敏感。

　　ATRA改善凝血障碍的机制：

　　APL细胞含有很强的促凝物质及纤溶酶原激活物，可引起DIC继发性纤溶或原发性纤溶而出血。APL细胞可释放纤溶酶原活化素及弹力酶，灭活a2纤溶酶抑制素，也可释放组织型与尿激酶型纤溶酶原活化素(t-PA，U-PA)，血循环中纤溶酶原活化素抑制素活性减低，引起纤溶。此外，APL细胞可分泌促凝卤子直接活化因子X，亦能分泌白介素-1，激活血管内皮细胞及单核细胞内组织因子启动凝血引起DIC。ATRA能调控此二种凝血障碍，但促凝活性不如纤溶纠正得快和完全。9顺式RA(CRA)的促分化及抗凝作用比ATRA强。ATRA治疗最初的5天内，纤溶亢进即可消失，但DIC和白细胞引起的蛋白溶解可持续2～3周，呈一过性高凝状态，由于纤溶活性减低比凝血活性减低快，故应注意有发生血栓栓寨的危险。

　　2)ATRA的用法：

　　ATRA常用剂量为30～60mg/(m2·d)，分2～3次口服，连续口服直至CR，一般30～60天获CR，中位数40天。近年来国内外推荐用小剂量ATRA25mg/(m2·d)。小剂量ATRA与常规剂量比较，CR率和达到CR时间无差异，但亦能引起白细胞增高，但峰值降低，且副作用减少。

　　单用ATRA治疗APL，CR率可达90%左右。CR期较短，常半年左右复发。治疗过程中常因白细胞增高引起不良反应，为提高疗效，减少治疗相关性副作用，ATRA多与其他药物联合应用：化疗药物联合：与化疗药物联合应用，不能明显提高CR但能延长CR期，减少CR后18个月内的复发，但以后复发与单用化疗者相似。也有报道与高三尖杉酯碱和阿糖胞苷合用。

　　RA连续使用或间歇使用：目前国内外均主张连续使用直至CR。根据ATRA药代动力学特点，长期应用其血浆浓度进行性下降，主要原因是ATRA激活细胞色素P450酶，是ATRA氧化分解和ATRA诱导胞质RA结合蛋白(CRABP)酶，维甲酸与之结合使与核RARa结合减少，使疗效减低。Warrell发现停ATRA后，增高的CRABP可在2周内下降，提出间歇给药比连续用药好，但间歇时间尚无统一意见，有剂量为60mg/(m2·d)连续用3天停4天或40mg/(m2·d)连续用1周停1周，也有用45mg/(m2·d)连续2周停2周。

　　3)ATRA的疗效观察：

　　ATRA治疗APL的CR率很高，可达90%左右。ATRA治疗后血液学特点：治疗中白细胞先升高后恢复正常，在用ATRA3～4天后，白细胞数开始上升，7～14天达峰值，升高的程度可为原水平的6～10倍或更高，峰值及恢复正常时间分别为用药后16.94±13.39天和24.13±16.32天。分类中早幼粒细胞百分比减少，出现较分化和成熟的中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞，个别中性粒细胞可有Auer小体。血小板恢复正常时间为28.98士17.00天，血红蛋白则为35.0士17.8天。骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，于用药后4～15天后早幼粒细胞开始有形态学变化，中幼粒、晚幼粒、杆状核细胞增多并有分叶核中性粒细胞，至20天后骨髓有核细胞增生程度比初治时有所降低，增生极度或明显活跃，早幼粒细胞消失或降至正常，红系和巨核系增生而缓解，也有迟至超过40天后才好转者，多数患者需用药30天左右骨髓象可CR。此外，在ATRA治疗过程中，原有DIC者即使不用肝素亦能逐渐减轻而恢复;无DIC者不发生DIC。异常凝血象在4天内(快者2天)改善。如出现以下情况之一，可认为ATRA疗效不佳或耐药：①治疗90灭未CR;②单用30天，骨髓中早幼粒细胞仍>50%，无明显形态分化迹象，减少的血细胞无明显回升，异常凝血象无明显改善。

　　目前认为其耐药机制主要有：①APL细胞的异质性：Grigani等发现APL细胞至少有两群白血病细胞，一群比早幼粒细胞分化差，有自我更新能力，可能为真正的白血病性早幼粒细胞，对ATRA不敏感，另一群为定向祖细胞，具有早幼粒细胞形态，对ATRA敏感，此两群细胞的比例使得ATRA敏感性有差异。②细胞色素P450酶：连续应用ATRA，促使细胞色素P450酶系统活性增加，加快ATRA氧化分解，形成4-OXO-ATRA，使血浆药物浓度进行性下降，且细胞表达P450高者，细胞内ATRA亦低。③胞质RA结合蛋白(CRABP)形成：连续用药者可使CRABP形成增加，与ATRA结合，阻止ATRA作用于细胞核，尤其是复发者。④PML-RARa融合基因：可阻滞早幼粒细胞分化，为野生型RARa引起转录的显性负抑制因子，有异常配体结合型引起构象改变，更改RAR信号和结合配体能力引起耐药。⑤口服ATRA：如患者有吸收不良或ATRA与肠蛋白结合，可减少口服的生物利用度。⑥耐药基因：多药耐药基因(MRD-1)，抑癌基因P53突变，突变ras，抗凋亡基因Bcl-2高表达等均可影响其敏感性。⑦非t(15;17)的APL：有t(15;17)易位或有PMLRARa的经典的APL对ATRA敏感。近年来发现非t(15;17)的APL对ATRA不敏感。对于出现ATRA耐药，可采取以下措施：①应用细胞色素P4∞抑制剂如酮康唑、liarozole、clotrimazole等;②间歇给药;③小剂量ATRA;④抗氧化药物如维生素E和B2;⑤加用IFN-a(3×10^6U/m2)或VCR;⑥与新的维甲酸类药物联合;⑦与其他分化诱导剂如维生素D3或小剂量化疗联合应用，或换用联合化疗或改用As2O3制剂或中药复方青黛片有效。

　　4)ATRA的副作用：

　　ATRA治疗APL可引起较严重的副作用，若不及时明确诊断，适当治疗，可危及生命。主要有以下几种常见的综合征。

　　维甲酸综合征(RAS)：一般于开始治疗后2～24天发生。主要表现为发热，呼吸困难，体重增加，水肿，胸腔积液，心包积液，发作性低血压，高胆红素血症，肾功能减退，胸片见肺间质浸润。无论初治或复治，用ATRA后白细胞高与否均可发生RAS。RAS的发病机制可能与细胞因子有关。它与IL-2所致毛细血管渗漏综合征相似。ATRA可使APL细胞分泌IL-1β、G-CSF和GM-CSF，白细胞活化后可分泌IL-8、IL-1β、IL-6及TNF-a等引起RAS发生。ATRA也可明显抑制NB4细胞粘附活性，内皮细胞表达整合素增加，释放细胞因子IL-1β活化内皮细胞并暴露其粘附受体，从而增加原始细胞的粘附。ARS的防治措施包括：①应用地塞米松0.5mg/(kg·d)3天后可迅速改善症状;②短时间内白细胞迅速升高时加羟基脲15～30mg/(kg·d)以抑制白细胞的过度增长;③减少ATRA剂量为20mg/(m2·d)或停用。

　　高白细胞综合征：无论单用ATRA或合并化疗，各有85%～90%患者白细胞增高，平均较治疗前增高分别为20.

　　17倍和12.24倍，最高值分别达340×10^9/L和156×10^9/L，单用者增高较明显。白细胞增高可能由于：刺激细胞产生粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-6及刺激CFU-GM增殖，选择性使细胞释放入血及ATRA使APL细胞变形能力改变。其临床表现严重程度不一，脏器损害程度不一，多表现为呼吸窘迫综合征，白细胞淤滞，脏器梗死，诱发脑出血。可加用羟基脲15～30mg/(kg·d)或联合化疗(如DA、HA方案)或应用血细胞分离机作门细胞清除等治疗。

　　组胺血症：发生此并发症的患者约1/3的早幼粒细胞有嗜碱性颗粒，血组胺浓度升高，临床表现为发热，潮红，心动过速，休克，少数患者可发生哮喘，消化道溃疡出血。此症少见，其防治措施主要是ATRA治疗前测血组胺浓度(正常0.75～1.54nmol/L)和作骨髓甲苯胺蓝染色，若组胺浓度增高或发现嗜碱颗粒，及早用抗组胺药物及细胞毒药物。

　　高颅压综合征：约于用药后1～12天(平均4.5天)出现，停药后于8～81天颅压下降至正常。临床表现为头痛，恶心呕吐，畏光，流泪，脑膜刺激征等。可能与维生素A可引起脉络膜分泌脑脊液增多有关。治疗可予止痛药、脱水、地塞米松及ATRT减量。

　　其他并发症：血栓栓塞综合征、可逆性骨髓纤维化、精神障碍综合征、高血钙症、皮肤损害及血小板增多等，以皮肤损害和血小板增多较多见，一般减量或停药后可消失。

　　5)缓解后治疗：

　　CR后继续用ATRA维持治疗将出现耐药，很怏复发，中位CR仅5个月。CR后予联合强化疗可提高DFS，目前趋向选用以下三种方案：①化疗：DA、IIA、VP16+Ara-C或IDA+Ara-C等轮替，以6-MP+MTX维持治疗;②化疗与ATRA交替应用：1～2个疗程化疗后再服用1～2个月ATRA，交替进行。

　　(2)砷剂[*(Asonic，As2O3)]：是继ATRA后又一种对M3型的诱导分化药物，As2O3可下调Bcl-2基因表达，使PML/RARa融合基因发生降解，具有诱导细胞分化和促进APL细胞株NB4细胞凋亡的作用。其诱导M3取得CR机制不同于ATRA，两药间无交叉耐药。

　　1)As203注射液：

　　10ml加5%GS300～500ml稀释，静滴，维持3～4小时，成人每日1次，儿童按年龄酌减，连续28天为l疗程，间歇期1～2周，用1～3个疗程。多在一个月左右获CR、CR率约73%～90%(复发难治者52.3%)，CCR最长达3年，CR后继续用As2O3)3巩固维持治疗，未巩固者可复发。副作用主要有：消化道症状、皮肤色素沉着、手足麻木、颜面及下肢水肿、关节、肌肉酸痛、肝肾功能损害等，停药后多消失。无慢性砷中毒表现。

　　2)复方青黛片(含青黛、太子参、丹参、雄黄等)：

　　每片0.25g，开始每次5片，每天口服3次，1周后每次10片，每天3次。30天以上显效，60天判断疗效。达CR时间28～60天，CR率98.3%。外周血象变化有规律性：治疗后17～31天，白细胞不同程度上升，经7～24天后降至正常，血小板也有回升，半数患者外周血早幼粒细胞有增生趋势，当白细胞回降时则消失。无骨髓抑制。毒副作用主要有上腹不适、腹胀、轻度腹泻、皮肤及面部潮红、皮疹，可有GTP升高，加用强的松后消失。CR后序贯交替使用联合化疗方案：HATP(Har、阿霉素、6-TG和Prednisone)，CHAP(HAP同前，加CXT).VAAP(AP同前，加VCR和Ara-C)等巩固维持治疗，否则可复发。

　　2.化疗诱导APL细胞对蒽环类药物及丫啶类药物高度敏感，也可选用IDA+Ara-C方案，CR率为70%～80%，或AAT方案：Ara-C25mg/(m2·d)，iV，然后160～200mg/(m2·d)，连用5天，6-TG2.5mg/(kg·d)×5天.AMSA(苯丫啶)190～225mg/(m2·d)×3天。

　　3.凝血障碍治疗未化疗的患者出血的主要原因是血小板减少及纤溶亢进，此时应予血小板输注和抗纤溶治疗。接受诱导化疗者，同时出现血小板减少，纤溶亢进及DIC时，可先输注血小板，再以凝血试验指导抗凝血治疗和(/或)抗纤溶治疗。接受ATRA治疗者，如血小板<30×10^9/L或有出血倾向时，可只输注血小板。

　　4.维持治疗旨在维持长期分子学CR，争取治愈。至少维持2～3年，可选用以下方案之一：

　　①ATRA60mg/d，10～15d，标量DA方案和阿糖胞苷500～1000mg/d，3d，三者交替每月1个疗程，9个轮次后，PML-RARα阴性可停药。

　　②ATRA(40～60mg/d，7d，停7d再用7d)、亚*(ATO，10mg/d，15d)和联合化疗交替，第1年每月交替，第2年每2个月交替，第3年每3个月交替，第4年停药。

　　③ATRA45mg/(m2·d)，每3个月用15d，6巯嘌呤50mg/(m2·d)和甲氨蝶呤15mg/m2，每周1次，持续2年。

　　④四硫化四砷(As4s4，精制雄黄)50mg/(kg·d)，分4次口服，第1年用2周停2周，以后4年用2周停4周，于第5年停药。

四、急性早幼粒细胞白血病的保健

　　急性早幼粒细胞白血病的保健

　　护理

　　1.调整日常生活与工作量，有规律地进行活动和锻炼，避免劳累。

　　2.保持情绪稳定，避免情绪激动和紧张。

　　3.保持大便通畅，避免用力大便，多食水果及高纤维素食物。

　　4.避免寒冷刺激，注意保暖。

　　饮食

　　适宜食物：芦笋

　　1.高蛋白：白血病是血细胞发生了病理改变所致，这类病人机体内蛋白质的消耗量远远大于正常人，只有补充量多质优的蛋白质，才能维持各组织器官的功能。蛋白质另一功能是构成抗体，具有保护机体免受细菌和病毒的侵害，提高机体抵抗力的作用。所以，白血病患者应摄人高蛋白饮食，特别是多选用一些质量好、消化与吸收率高的植物性蛋白和豆类蛋白质，如、豆腐、豆腐脑、豆腐干、腐竹、豆浆等。以补充身体对蛋白质的需要。人体蛋白质有调节人体酸碱平衡的作用，若人体的蛋白质缺乏，就会使人体体液酸碱失衡，使人体的弱碱性环境变为酸性，导致人体各种内源性疾病的产生，包括癌症的发生。

　　2.多进食含维生素丰富的食物：临床资料证明，恶性肿瘤患者中约有70～90%的人体内有不同程度的维生素缺乏。国外医学研究证明多吃富含维生素C的蔬菜与水果，能阻止癌细胞生成扩散。摄人大量维生素C，还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能，从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。