靶向治疗对肝癌的效果 如何靶向治疗的方式

一、靶向治疗的技术简介

　　靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物*”。

　　除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。

二、靶向治疗的方式

　　1. 氩氦超导手术治疗系统（cryocareTM targeted cryoablation therapy，又称氩氦刀）

　　氩氦刀是一种适应证甚广的消融治疗技术，自1998年以来，美国已有100多家医院，中国有80余家单位装备了氩氦刀设备，它可对多种肿瘤施行精确冷冻切除，并且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌等治疗领域取得了突破性的进展。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤，与射频等其他消融方法不同，氩氦刀冷冻既能治疗小肿瘤，也能治疗体积较大的（直径大于5cm）、数目较多的肿瘤；由于血管内血流的释热作用，冷冻不易引起大血管损伤，以至于也可以治疗大血管附近的，不能手术切除的肿瘤。据2007年11月第14届世界冷冻治疗大会统计，中国使用美国CryocareTM氩氦刀冷冻治疗的肿瘤例数已达11000例，其中完成500例以上的单位有10余家，部分医院已经达4000例，病种30余种，中国是全世界治疗肝癌和肺癌最多的国家。

　　由于各种靶向消融技术的特点不同，对于具体病例的治疗技术选择可能会有所不同。国内张克勤博士[4]比较了氩氦刀冷冻消融和射频（RFA）、微波（MCT）热凝固治疗兔VX2肝癌的对比研究，三种微创治疗在消融兔VX2肝癌中，无论是在消融靶区面积和横径方面、消融靶区肿瘤完全消融率方面，还是在消融靶区肿瘤细胞残留率方面和消融靶区中肿瘤细胞完全坏死率方面，氩氦刀冷冻均优于RFA和MCT，而RFA和MCT效果相当。另外，RFA和MCT的“煮沸效应”造成的肿瘤种植播散是临床无法克服的问题，所有这些方面提示氩氦刀冷冻在治疗兔VX2肝癌中的临床疗效可能优于RFA和MCT。

　　临床治疗证实，氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合，疗效优于单一治疗，1～2年生存率显著提高，其远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。当肿块≥4cm，特别是大于6cm时治疗效果差，瘤体易复发，甚至增大。因此，治疗前后联合其他治疗方法的综合治疗措施的应用尤为重要，例如对于肺癌的治疗：氩氦刀联合介入化疗，联合放疗，联合中医药治疗，与单纯放疗、化疗、介入栓塞比较，1年、2年存活率均有显著提高，取得了比较令人满意的临床疗效，以上结果表明氩氦刀将成为临床治疗肺癌必备的技术。对于靠近纵隔部位的肿瘤，局部氩氦刀完全消融有一定困难，氩氦刀治疗后也可以联合其他局部治疗方法，与放疗结合可以极大地减低放射剂量，联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量，与其他局部治疗和全身治疗技术有效的结合，可改变目前综合治疗的理念，提高远期治疗效果。目前国内氩氦刀的治疗方兴未艾，但缺乏前瞻性、多中心、随机对照的临床试验结果来观察其对治疗肺癌的长期疗效。

　　氩氦靶向治疗技术协作组开展了较多的工作，如编写了全球第一个规范化治疗书籍，包括动物和人体实体瘤病灶消融靶区大小，冷冻后的影像学改变。建议其他靶向消融技术可以效仿。

　　2.射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）

　　MWA和RFA技术均起始于上世纪90年代初期，1996年LeVeen伞状多电极得到美国FDA认证，极大地扩大了RFA的应用范围，与其他热消融技术比较，RFA是迄今世界范围内使用较多的技术，可以检索到的综述文献超过500篇。MWA主要在日本和我国开展，而RFA的报道绝大多数来源于欧美国家，可以认为MWA和RFA技术的治疗效果基本上是相同的。射频电极从最初的单极发展到了多极，以及冷循环射频治疗系统，缺点是一次性毁损灶的范围有限，最大毁损体积直径3.5cm，对直径>3cm以上的癌肿易残留病灶。美国RITA公司已经开发出针对不同大小肿瘤的系列射频针，直径3cm以下的肿瘤可以选择第一代伞状多极针或单极针；直径3cm至5cm的肿瘤应选择二代锚状多极针；直径5cm至7cm以上的肿瘤应选择最新的第三代集束电极针，并使用了特殊注射泵，使热传导更快更均匀，治疗时间大幅缩短，治疗大肿瘤效果更确切，病人更轻松。

　　一些学者提出了在晚期非小细胞肺癌的治疗中，如何使射频治疗和化疗及局部放疗相结合以提高疗效的问题。对于晚期非小细胞性肺癌，尤其是周围性肺癌，先利用射频消融治疗，大面积灭活肿块内癌细胞，减少肿瘤负荷，再用化疗治疗残余的转移癌细胞。对有肺门、纵隔淋巴结或其他转移病灶的患者，可结合化疗进行放疗及其他治疗。这样，肿瘤在得到局部控制的基础上，进一步提高了患者生存质量及生存时间。随着RFA技术的不断完善，RFA同介入化疗，立体定向放射治疗，外照射等有机结合，将极大的提高肿瘤的局部控制率，改善生活质量，延长患者的生存期。

　　3. 间质内激光治疗（interstitial laser therapy，ILT）和光动力

　　激光消融治疗（ILT）是以光学或接近红外线波长的高能量光束在组织内散射而转变成热，时间通常长于RFA，可以超过1h。国内外生产的激光管消融范围较小，处于临床探索中，并未进入临床使用。试验研究复合探针，试图扩大消融范围。

　　4.高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasoundablation，HIFU）

　　HIFU国内首创，目前有生产厂家4－5个，对于探头的设计，频率各有不同。HIFU可用于治疗很多良性和恶性肿瘤的治疗，如子宫肌瘤，乳腺癌、骨和软组织肿瘤等。国内陆续有应用HIFU治疗晚期胰腺癌的临床研究报道，显示的疗效主要是止痛和辅助放、化疗后肿瘤体积的变化，这可能是超声热疗的效果，并非真正意义上的HIFU消融治疗。国内文献表明，HLFU对于原发性和转移性肝癌等多种实体肿瘤有灭活作用。但在HIFU治疗肝癌的应用上仍存在诸多限制，如虽然部分超声波可经肋间隙进入肝组织，但肋骨反射使超声波到达靶区的能量大大减少；治疗时间过长使HIFU治疗的麻醉环节风险增加；HIFU治疗导致的皮肤烧伤限制了其治疗剂量的增加；HIFU治疗在破坏肝癌组织的同时，增加了肝损害的机会。因此，如何提高超声波的生物学效应、减少HIFU的治疗时间，成为该治疗成败的关键之一。

　　5. 精确靶向外放射治疗技术

　　（1） x-刀、r-刀、3D-CRT、IMRT

　　放射治疗技术在20世纪末出现了质的飞跃，主要体现在立体定向放射外科（SRS）、立体定向放射治疗（SRT）、三维适形放射治疗（3D-CRT） 和调强放射治疗（IMRT） 技术的临床应用，使在近一个世纪中一直处于肿瘤治疗辅助地位的放疗手段在肿瘤治疗中的作用和地位发生了根本转变。我国在引进瑞典头部r-刀和欧美x-刀以及三维适形放射治疗技术的临床应用过程中，开创了中*式的头、体r（x）-刀的新局面。这一技术的临床应用较为广泛，取得了较好的效果，受到了国内外同道的高度关注。

　　x-刀90年代后期在我国应用较为普及，治疗病例较多，但缺少大宗病例的长期临床结果报道，2000年后随着三维适形放疗、调强放疗等技术的出现，特别是我国全身r-刀的问世，使这一技术在我国的临床应用和发展受到影响，使用的医院和治疗的病例逐渐减少，但是，不容置疑x-线立体定向放疗技术作为一种独特的剂量聚焦方式，可获得高度集中的剂量分布，在实质器官局限小肿瘤的治疗上可取得较高的局控率和较低的放射损伤。而且，赛博刀等新型x-刀技术的出现将会在肿瘤治疗中发挥重要作用。我国研发的全身r-刀存在的问题是机型多、软硬件开发和资源整合不足，使每一种机型都未能尽善尽美，特别是在剂量评估和剂量验证方面有待进一步完善，而且，在临床应用的规范化方面存在严重不足，使这一技术的全面、健康发展受到极大影响，尽管如此，全身r-刀所独具的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证明，因此，加强这一技术的临床规范化应用，开展多中心协作和经验积累以及进一步完善设备，对推动我国放疗设备产业和放射肿瘤专业发展具有重要意义。

　　（2）影像引导放射治疗（IGRT）技术

　　IGRT即4D放射治疗，以及正在研发的生物影像诱导放射治疗，等等。IGRT在发达国家发展很快，如赛博刀，Tomotherapy，等。

　　赛博刀（CyberKnife，射波刀）是一种新型影像引导下肿瘤精确放射治疗技术，由美国Stanford大学医学中心脑外科JohnAdler等与Accuray公司合作研发，1994年投入使用，1997年Adler教授首次介绍其临床应用。它是一种立体定向治疗机，整合了影像引导系统、高准确性机器人跟踪瞄准系统和射线释放照射系统，可完成任何部位病变的治疗。将一个能产生6MV-X线的轻型直线电子加速器安放在一个有6个自由度的机械臂上，通过运算X线摄像机及X线影像处理系统所得的低剂量三维影像来追踪靶区位置，执行治疗计划，以准确剂量的放射线来“切除”肿瘤。由于其临床治疗总精度可达亚毫米级别，被认为是目前世界上最为精确的立体定向放射外科/治疗（SRS/SRT）技术之一。与传统的SRS/SRT技术比较，赛博*有实时影像引导及无框架定位等优势。自1999年、2001年经美国FDA批准用于颅内肿瘤、颅外肿瘤及良性肿瘤的治疗至今已有8年临床应用历史，全世界已有超过40000个患者接受了赛博刀治疗，尤其是在颅内肿瘤、脊柱肿瘤治疗方面赛博刀治疗积累了丰富的经验，但是在体部肿瘤如肺癌、肝癌、腹腔肿瘤的治疗方面仍停留在小样本，短期随访的研究阶段。随着赛博刀在我国临床应用的逐渐推广及临床治疗病种及病例数的增多，尤其是病情复杂和重症病人治疗的开展，体部实体恶性肿瘤患者行赛博刀治疗前肿瘤靶区金标植入术的并发症需进一步总结，使赛博刀在我国进一步得到规范和合理的应用，使更多的肿瘤患者从中获益。赛博刀比适形、调强、伽玛刀等具有一定的优势，也提供了分次大剂量放疗的可能性，如何选择最佳的分割方式及单次剂量、总剂量，如何评价有效生物剂量等成为研究中亟待解决的问题。在现有的条件下，结合放射生物学、临床医学等的相关知识，优化治疗策略， 进行包括放疗增敏、化疗、热疗甚至其他放疗方式在内的综合治疗，尽可能地提高疗效，则是将来的主要研究方向。

　　螺旋断层放射治疗（Tomotherapy） 由美国韦斯康星大学麦迪逊分校发明，是影像介导的三维调强放射治疗，它将直线加速器和螺旋整合起来，使治疗计划、患者摆位和治疗过程融为一体，它能够治疗不同的靶区，从立体定向治疗小的肿瘤到全身治疗，均由单一的螺旋射线束完成，通过每次治疗所得的兆伏图像，可以观察到肿瘤剂量分布及在治疗过程中肿瘤的变化，及时调整靶体积的治疗计划。有着常规加速器放疗所无法比拟的优势，为放射治疗医师开辟了一个新的治疗平台，在调强放射治疗发展史上占有重要地位。

　　6. 放射性粒子植入间质内照射治疗

　　临床应用的放射性粒子主要是125I和103Pd,分别代表着低剂量率和中剂量率辐射，在放射物理和放射生物学上各有特点。植入放射性粒子的过程，要求在影像指导下完成，符合IGRT要求，放射性粒子一次性植入，达到单次剂量治疗的效果。

　　随着粒子植入治疗计划系统不断提高与完善，剂量学要求逐步明确，植入治疗设备不断改进，20年来放射性粒子临床应用不断拓宽领域，充分说明放射性粒子在临床应用中的作用与地位，美国，德国，日本的放疗专家都承认放射性粒子最好的适应证应当是前列腺癌低危组的病例，其长期疗效与根治手术或外照射相似，但副作用特别是性功能障碍的发病率较低，治疗时间短，手术方法简便更受病人欢迎。在扩大放射性粒子治疗的适应证方面，放射肿瘤专家与外科专家首先用放射性粒子治疗非小细胞肺癌，我国胸外科专家已经在治疗非小细胞肺癌方面取得相当满意的结果，放射性粒子植入治疗肝癌（原发性肝癌及转移性肝癌）、胰腺癌、软组织肉瘤、骨肿瘤、早期乳腺癌等都在临床试验中得到一定的经验和疗效。国内外来通过内窥镜对空腔脏器肿瘤进行粒子植入的试验，国内进行支架携带或捆绑放射性粒子植入腔道肿瘤（食管、支气管）的试验，都在探索中发展。

　　放射性粒子的设备已经规范化，其中最主要的是治疗计划系统（TPS），必须能满足质量验证的要求。放射性粒子植入近距离治疗已经迅速在国内发展，据不完全统计，全国每月销售125I粒子20000～30000粒，治疗患者4000～6000例。如此大规模使用的放射治疗方式，必须要有规章制度的指引管理，这项工作应当是迫在眉睫，此外，应当认真交流放射性粒子的临床经验，使放射性粒子的临床使用不仅规范化，而且不断提高疗效，降低毒副作用。

　　7. 血管内介入治疗和局部药物注射治疗

　　恶性肿瘤的血管介入治疗是在X线设备的监视下，将抗肿瘤药物和（或）栓塞剂经导管注入肿瘤营养动脉，对肿瘤病变进行治疗。由于导管器械、影像设备的发展，造影剂的不断更新及种类增多，尤其是随着微导管的应用增多，栓塞剂应用经验积累，介入技术不断提高，超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗成为临床的常规工作。同时，该项技术创伤小，操作简便，因而得到迅速发展，提高了这种治疗方法的有效率，延长了肿瘤患者的生存期。局部药物注射治疗技术，例如小肝癌经皮酒精注射，经皮肝穿刺注射碘化油加化疗药物治疗肝脏肿瘤，复发或残留病灶行无水酒精、乙酸、热盐水注射都在临床常规开展，费用低廉，效果显著。

　　经导管或经皮穿刺瘤内注射基因治疗成为肿瘤研究的热点，有些研究已经进入动物实验阶段，例如，经肝动脉给予内皮抑素基因治疗肝癌；腺病毒介导的抗K-ras核糖体激酶可抑制胰腺癌细胞的生长并诱导其凋亡；HSV-TK（单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶）介导的基因治疗在动物模型中已初步获得成功；药敏基因，凋亡调节基因如bcl-2、bax、survivin、及一些抑制肿瘤内血管生成的基因等均在广泛研究中。重组人p53腺病毒基因药物经皮瘤内注射已经进入临床使用。由于基因治疗肿瘤比较局限，到目前为止只有肝癌、胰腺癌、肺癌、神经胶质瘤、大肠癌、喉癌等几种肿瘤可以采用介入导向的基因治疗，介入导向的基因治疗已在某些肿瘤的治疗中显示了很好的疗效，减少了不良反应，给人们带来极大的益处，可以相信，随着研究的深入，介入导向的基因治疗将会在肿瘤治疗中发挥更大的作用，会有越来越多的肿瘤会被根治。

　　8.神经靶向修复治疗

　　神经靶向修复疗法使神经生长因子通过介入方式作用于损伤部位。激活处于休眠状态的神经细胞，实现神经细胞的自我分化和更新，并替代已经受损和死亡的神经细胞，重建神经环路，增加脑部供氧和血液循环，促进器官的再次发育。

　　9.光动力疗法

　　光动力靶向疗法是指在光敏剂参与下，在光的作用下，使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化，严重时导致细胞损伤和坏死作用，而这种作用必须有氧的参与，用光动力作用治病的方法，又称为光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）。靶向药物即光敏剂（光动力治疗药物）的研究是影响光动力治疗前景的关键所在。光敏剂是一些特殊的化学物质，其基本作用是传递能量，它能够吸收光子而被激发，又将吸收的光能迅速传递给另一组分的分子，使其被激发而光敏剂本身回到基态。

三、光动力疗法的优势

     靶向疗法在疾病上的应用：尖锐湿疣、痤疮、鲜红斑痣、肿瘤等。

　　（1）创伤很小：借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。

　　（2）毒性低微：进入组织的光敏药物，只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光动力学反应而杀伤靶向细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光照射的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。

　　（3）选择性好：主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。

　　（4）适用性好：对不同细胞类型的病灶组织都有效，适用范围广；而不同细胞类型的病灶组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。

四、分子靶向治疗肝癌效果如何

　　已经有数种分子靶向治疗药物在临床试验中证实对于部分肝细胞性肝癌具有疾病控制的效果。

　　所谓分子靶向治疗，指的是针对癌症和肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，通过特异性阻断癌症和肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止癌症和肿瘤血管的生长和增殖，从而发挥抗癌作用。

　　与传统化疗药物不同的是，分子靶向治疗是相对于肿瘤特异性的靶点，其在发挥抗肿瘤活性的同时，对正常细胞的毒副作用较小。

　　目前临床上常用的分子靶向治疗药物主要包括：作用于表皮生长因子受体的靶向药物，如单克隆抗体（如西妥昔单抗、尼妥珠单抗等）和小分子的化合物（如吉非替尼、厄洛替尼等）；抗血管生成制剂，如针对血管内皮生长因子的贝伐单抗等都显示了有一定的效果；多激酶抑制剂主要包括索拉非尼（多吉美），经研究证明能够显著延长晚期原发性肝癌患者的总体生存期，目前已近在欧美及我国批准正式临床用于晚期肝细胞性肝癌的治疗。

　　分子靶向治疗作为综合治疗的一个重要手段和新兴的治疗模式，在临床中越来越受到重视。