遗传代谢病的症状有哪些 常染色体隐性遗传病的原因_遗传性代谢病患儿神经系统症状_遗传病的遗传方法

一、遗传性代谢病患儿神经系统症状

　　在各种临床表现中，神经系统症状是最常见的症状，这包括智能障碍，惊厥发作，共济失调，构音障碍、肌张力改变及未梢神经炎等，其中又以智能障碍、惊厥最常见。

　　1、智能障碍

　　婴儿期起病的遗传性代谢病若不及时诊治，除了少数病种以外，绝大多数都将出现智能障碍，而且常常是中度到重度的智能障碍。

　　智能障碍分三度

　　轻度：相当于智商50～70。患者在婴幼儿期能认人，能说话，能坐，能立。但较同龄儿发育迟缓，且不敏捷，至年长时，虽然能自理生活和从事简单劳动，但学习上接受能力差，判断、记忆、吸取教训的能力低于同龄儿，性格和行为亦多与正常同龄儿不同，至成年期，其智能只能达到7～12岁正常儿童的水平。

　　中度，相当于智商30～50。发育落后，运动不协调，虽然学会语言，但进展很慢，吐字不清，词汇贫乏，能认人，但关系搞不清楚;学习困难，思维能力差，以后的智力多停留在3～7岁正常儿童的水平。

　　重度：相当于智商O～30。在胎儿期孕妇觉胎动少，新生儿期可发现哭声低微，吸奶力差，吃奶量少，婴儿期发现精神呆滞，对环境刺激的反应迟钝，抬头(竖颈)、坐起、站立行走等发育过程显著迟滞;不能学会语言，仅能发出不成句的单音，以后智能虽有所进步，但远远落后于同龄儿，对外界无适当反应，不会避开或防御日常生活中可能遇到的危险或伤害，以后智力多停止在3岁以下正常儿童的水平。

　　据世界卫生组织估计，在有严重智能障碍的患者中，10%左右的患者是由遗传性氨基酸代谢异常造成的。西欧及美国所进行的大量普查工作表明，由于遗传性氨基酸代谢异常所引起的智能发育落后的发病率约为全部出生活婴的1：6000。在遗传性氨基酸代谢疾病中除尿黑酸尿症、白化病、良性高苯丙氨酸血症等不伴智能障碍外，一般都伴有严重的智能障碍，这包括苯丙酮尿症，枫糖尿症，高组氨酸血症，同型胱氨酸尿症，酪氨酸血症等等。其中以苯丙酮尿症引起者最多。苏联统计了5662名严重智能障碍患者中，28.4%为遗传缺陷。其中20%是苯丙酮尿症引起的，这类疾病所引起的智能障碍一般具有如下特点：

　　(1)出生时没有明显的异常;

　　(2)开始进食若干时间后(几天或几周后)才出现神经系统症状，

　　(3)随年龄的增长，头围越来越小于正常儿童，智能发育进行性障碍，

　　(4)病理解剖显示脑发育不良;

　　(5)早期诊断并及时给予适当的饮食治疗，多数患者可以不出现脑实质的损害，智能发育可以正常。

　　糖代谢及脂质代谢障碍中也有相当多的病例可引起智能障碍，如半乳糖血症，各型粘多糖沉积病，尼曼一匹克氏病，GM1及GM2神经节苷脂沉积病，岩藻糖沉积病，甘露糖沉积病等等。我国有一组240例小儿中重度智能障碍的病例报告，分析出生前因素中15%为糖脂代谢障碍性疾病所引起。这些疾病引起的智能障碍其特点为：

　　(1)细胞内有特异的沉积物，

　　(2)沉积物是空泡性的，就是说，是有膜包绕的，用电子显微镜可以显示其超微结构;

　　(3)智能障碍呈进行性;

　　(4)酶的替代疗法至少在理论上是可以阻止病情的发展。

　　2、惊厥

　　惊厥是很多遗传性代谢病常见而重要的表现。以惊厥为特征的主要有神经鞘脂病和氨基酸代谢异常所致的低血糖、高血氨症等。

　　神经鞘脂病系由于溶酶体内水解酶活性不足，使鞘脂沉积于细胞内所致。属于这一类的疾病有Krabbe病，GM2神经节苷脂沉积病，尼曼一匹克氏病婴儿型和高雪氏病婴儿型等。

　　氨基酸代谢异常引起的惊厥常为低血糖、高血氨所致。属于这一类疾病的有甲基丙二酸尿症、丙酸血症、枫糖尿症、高氨酸血症I型等等。这类疾病引起的惊厥多发生在新生儿期，因此，有些医院对新生惊厥患者除测血钙外，还常规的检查血糖、血氨及二氧化碳结合力。苯丙酮尿症一般不在新生儿期出现惊厥，而在3～4个月后出现癫痫。

　　还有的惊厥是低钠血症引起。这以21羟化酶缺陷所致的失盐型先天性肾上腺皮质增生症为代表，它通常在出生后第一周末发生。如果不认识和不经治疗，可导致严重水电解质失调而致死。女性患儿根据外阴男性化，常有助于作出诊断。

　　糖代谢异常出现惊厥的有半乳糖血症，糖原合成酶缺乏症，l型糖元代谢病等，其机理也是由于低血糖所致的脑损伤。

　　3、共济失调

　　遗传性代谢病引起的共济失调可以分间歇性急性与慢性进行性两类。造成间歇性急性共济失调的病有遗转性共济失调性毛细血管扩张症、高丙氨酸血症、间歇性枫糖尿症、色氨酸转运异常及先天性高氨血症等。引起慢性进行性共济失调的病有Refsum氏病、无B脂蛋白血症，异染性脑白质营养不良、皮层外轴突发育不良、氨基己糖苷酶缺乏症的少年型、乳糖基酰基鞘氨醇过多症及脂褐质沉积病等。

　　4、肌张力改变

　　可分为肌张力减弱，肌张力增强和肌阵挛三种。引起肌张力减弱的遗传性代谢病有GMl和GM2神经节苷脂沉积病，蜡样脂褐质沉积病，尼曼一匹克氏病， Farber氏病，岩藻糖沉积病以及异染性脑白质营养不良，Duchenne型进行性肌营养不良症等。

　　引起肌张力增强的疾病有球形细胞脑白质营养不良、高雪氏病，肾上腺脑白质营养不良、粘多糖沉积病Ⅵ型及肝豆状核变性等。有些原来导致肌张力减弱的疾病，在某些人中又可表现出肌张力增强。引起肌阵挛的疾病基本上与引起惊厥的疾病相重叠，它们有时以全身性惊厥为主要表现，有时又可仅表现为肌阵挛。

　　5、昏睡

　　有些遗传性代谢病可表现出昏睡，如GM1、GM3神经节苷脂沉积病、枫糖尿症、高赖氨酸血症、丙氨酸血症、扭结发综合征、先天性乳酸增多症，甲基丙二酸尿症，精氨酸代琥珀酸尿症，鸟氨酸氨基甲酰磷酸转移酶缺乏症(高氨血症I型)、氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症(高氨血症I型>，瓜氨酸血症等。

　　6、末梢神经炎

　　可见于粘多糖沉积病I、Ⅱ、Ⅵ型，粘脂沉积病I、Ⅲ型，异染性脑白质营养不良，Fabry氏病，a脂蛋白缺乏症、球形细胞脑白质营养不良婴儿型，尼曼一匹克氏病婴儿型，Refsum氏病，中枢神经系海绵样变性。急性间歇性卟啉症等。

二、遗传病的遗传方法

　　1、单基因病遗传方式，是由单个致病基因引起

　　1)性连锁显性遗传

　　如无汗症、抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎、脂肪瘤、脊髓空洞症等。

　　2) 常染色体显性遗传

　　如视网膜母细胞瘤、遗传性结肠多发性息肉、遗传性进行性舞蹈病、软骨发育不全、夜盲症、肾性糖尿病、血胆固醇过高症、并指及多指畸形、先天性眼 睑下垂、家族性周期性四肢麻痹、遗传性神经性耳聋、过敏性鼻炎、体质性(原发性)低血压、家族性良性慢性天疱疮、牙龈肥大症及多胎妊娠等。目前已被认识的 常染色体显性遗传病约有160余种。

　　3) 常染色体隐性遗传

　　如苯丙酮尿性、白化病、垂体侏儒症、家族性痉挛性下肢麻痹、黑尿病、先天性聋哑、高度远视、高度近视、肥胖生殖无能综合征、先天性鳞皮病等。现已认识的常染色体隐性遗传病达1232种之多。

　　4)性连锁隐性遗传

　　如红绿色盲、血友病、蚕豆病、家族性遗传性视神经萎缩、血管瘤、睾丸女性化综合征、先天性丙种球蛋白缺乏症、肾性糖尿病、先天性白内障、无眼畸形、肛门闭锁等。

　　2、染色体病遗传方式

　　大部分是因父亲(或母亲)的生殖细胞发生畸变，小部分是因为双亲中有染色体的平衡易位的携带者，传给后代时，使子女发生染色体异常的疾病。常见的有先天愚型、先天性性腺发育不全以及猫叫综合征、小睾丸症、两性畸形等，共350余种。

　　3、多基因病遗传方式

　　是指由2对以上的基因发生异常而引起的疾病。环境因素的影响，致使多种基因发生突变而发病。多基因遗传病大多是较常见的疾病，例如先天性心脏病、原发性高血压、糖尿病、哮喘、精神分裂症、唇腭裂、无脑儿畸形、消化性溃疡、先天性畸形足、肺结核、重症肌无力、原发性癫痫、痛风、萎缩性鼻炎、低及中度近视、牛皮癣、类风湿性关节炎、斜视、躁狂抑郁性精神病等。

三、常染色体隐性遗传病

　　致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。那么针对这种疾病我们在日常生活中应该如何进行预防和治疗呢?下面三九养生堂小编就和大家一起来了解一下常染色体隐性遗传病的相关知识。

　　1、致病原因

　　常染色体隐性遗传病(autosoml recessive inheritabledisease)是由位于常染色体上的隐性致病基因引起的，其特点是：

　　①患者是致病基因的纯合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者(杂合体)。

　　②患者的兄弟姐妹中，约有1/4的人患病，男女发病的机会均等。

　　③家族中不出现连续几代遗传，患者的双亲、远祖及旁系亲属中一般无同样的病人。

　　④近亲结婚时，子代的发病率明显升高。

　　通俗的来讲，人体中每个细胞核中的常染色体有22对，每对染色体的DNA上有无数的基因片段。每个基因片段由两个基因组成。基因分为显性基因和隐性基因。当一对基因都是显性基因或者一对基因中一个是显性基因一个是隐性基因，那么表现出来的就是显性性状;而一对基因都是隐性基因，表现出来的就是隐性性状。而一般的遗传病都是隐性性状，所以遗传病就是常染色体的阴性形状表现出来的是遗传病。

　　2、致病原理简述

　　绘制系谱图时采用统一的符号以表示家系中各个成员情况和相互之间的关系。 单基因涉及单个即一对等位基因发生突变所致的疾病，可按遗传方式分为下列4种主要类型。

　　1.由这种致病基因导致的疾病称为染色体显性遗传病。据统计，此类遗传病或异常性状已达3711种。

　　致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态(Aa)时，是否表现出相应的性或遗传病。若杂合子(Aa)能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。

　　(1)完全显性遗传：凡是致病基因杂合状态(Aa)时，表现出像纯合子一样的显性性为状或遗传病者，称为完全显性(completedominance)。短指症(brachydactyly)可作为完全显性遗传的实例。本症为较常见的手(足)部畸畸形。由于指骨或掌骨变短，或指骨缺如，致使手指(趾)变短。 从系谱分析(图2)，男女都可发病，与性别无关，所以本病是由某对常染色体上的基因决定的。假定A为显性基因(dominant gene),杂合状态时(Aa)，只有基因A控制的性状显示出来，呈现出某种临床症状，而基因a的作用没有表达出来，称为隐性基因(recssive gene)。临床症状是表现出来的性状，称为表现型或表型(phenotype)。例如患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型或遗传型(genotype)。设短指症病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，两个基因不同，称为杂合子(heterozygote)。而一对基因相同(aa或AA)者，称为纯合子(homozygote)。因为A对a是显性的，基因A的作用在杂合子时表现出来，所以短指症的遗传方式是常染色体显性遗传。短指症的基因型有两种，纯合子(AA)和杂合子(Aa)，它们在临床表现上无区别，故为完全显性。但临床上常见的情况都是杂合子患者(Aa)和正常人(aa)之间的婚配，后代中短指症患者与正常人的比例应为1：1，也就是说，后代将有约1/2子女发病，当两个短指症杂合子患者婚配时，其后代约3/4的子女将发病，只有约1/4子女正常。

　　的每个患者基因型都是杂合子(Aa)，他(她)们的致病基因A一定来自双亲中的一方，所以双亲中的一方也是Aa，当然也是患者，这样就出现三代连续传递的现象。正常人的基因型都是aa，因此，患者的正常亲属也应都是aa，其子女都可能完全正常。该家系共21人，短指症患者11人(男5女6)，发病比例接近1/2。应该指出，这种比例是在大样本的观察中方能反映出来，在子女数较少的小家庭往往不能反映出这种特点而出现较大的偏差。上述系谱基本反映了完全显性遗传特点，表现在：①连续四代发病;②患者子女中约1/2发病;③男女发病机会大致均等。

　　(2)不完全显性：有时杂合子(Aa)的表现型较纯合子轻，这种遗传方式称为不完全显性(incompletedominance)或半显性(semi-dominance)，也称中间型遗传(intermedeate inheritance)。这里，杂合子(Aa)中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到-定程度的表达。β地中海贫血可作不完全显性遗传实例，致病基因βO纯合子，基因型为βOβO者病情严重，杂合子基因型为βOβA者病情较轻，而正常基因βA纯合子基因型为βAβA者无症状。从临床症状轻重来看，杂合子βOβA病情是界于βOβO与βAβA之间(详见本章第三节)。

　　(3)共显性：一对常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传(co-dominace)。ABO血型的遗传可作为显性遗传的实例。ABO血型决定于一组复等位基因(multiple alleles)。复等位基因是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因不是两种(如A和a)，而是三种或三种以上，有时可达数十种。但是，对每一个人来说只能具有其中的任何两个等位基因。复等位基因是由于一个基因发生多种突变，从而产生多种基因型的结果。ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、和i三种基因组成复等位基因。基因IA对基因i为显性，基因IB对基因i也是显性。基因型IAIA和IAi都决定红细胞膜上抗原A的产生，这种个体为A型血;基因型IBIB和IBi都决定红细胞膜上抗原B的产生，这种个体为B型血;基因型ii测定H物质的产生而不产生抗原A和抗原B。就IA、IB、i这一组复等位来说，复等位基因的数目是3个，所以共有：n(n+1)/2=3(3+1)/2=6

　　种基因型。在共显性时，有4种表现型。如果纯合子(IAIA)A型血的人与纯合子(IBIB)B型血的人结婚只能出生杂合子(IAIB)AB型血的子女;如果两个杂合子(IAIB)AB型血的人结婚则会导致1(IAIA)：2(IAIB)：1(IBIB)的比率，这样，3：1的比值就被1：2：1的比值所代替，这是两个等位基因共显性的结果。

　　根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学的亲子鉴定中有一定意义。 此外，人类MN血型、人类组织相容性抗原(human leukocyte antigen,HLA)系统等都是共显性例子。

　　(4)不规则显性：带有显性基因的个体理应发病，但事实上并非完全如此，有些杂合子(Aa)并不发病，这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状，失去显性特点而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性(irregular dominance)。修饰基因(modifier gene)是指本身没有表型效应，可是能对主基因发生影响，使主基因的表型成完全或能削弱主基因的作用，从而出现各种表现度和不完全的外显率。 图3是一个成骨不全症的系谱，该家族中的患者有一共同的致病基因(A)，均同I1传递而来，然而他们的临床表现却有很大的差别。先证者Ⅲ8有蓝色巩膜和多次骨折，其母亲Ⅱ5只有一次骨折史，其姨母Ⅱ3和外祖母Ⅰ1都只有蓝色巩膜，其姨表兄Ⅲ5则具多次骨折和耳聋两种症状，可见这些患者存在着明显的表现程度不一致。杂合子(Aa)在不同遗传背景和环境因素影响下，性状表现程度的差异称为表现度(expressivity)。上述种患者症状表现速度的区别可以解释为：Ⅰ1.Ⅱ3由于遗传背景中可能存在着减弱基因(reducer gene)作用，所以表现度轻：Ⅲ4 、Ⅲ5和Ⅲ8的遗传背景中可能存在增强基因(enhancergene)，所以表现度重。

　　(5)延迟显性：有些显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性(delayed dominance)。慢性进行性舞蹈病(Huntington’schorea)可作为实例。此病为染色体显性遗传病，致病基因位于4p16。杂合子(Aa)在20岁时只有1%发病，40岁有38%发病，60岁有94%发病。这里，年龄对发病是一个重要的修饰因素。可见本病杂合子要个体发育早期，致病基因并不表达，但到一定年龄后，致病基因的作用方表达出来，主称为延迟显性。 图4-4是一例慢性进行性舞蹈病系谱。Ⅲ1未见发病，但他的母亲(Ⅱ1)和2个儿子(Ⅲ1，2)均已患病，因此可以认为Ⅲ1携带有致病基因，由于某种原因未能表现症状，因而出现了隔代传递现象。显性基因完全不能表达的个体称顿挫型(form fruste)。Ⅲ1是顿挫型，虽未发病的，便仍将致病基因传给后代。因此，本例是不规则显性。顿挫型的存在形成致病基因(A)不完全外显，这样显性基因在杂全状态时是否得到表现，可用外显就绪来衡量。外显率(penetrance)是指显性基因能形成相应表现型的比例，一般用百分率(%)来表示。显性基因能100%表现出相应性状称为完全外显，外显率低于100%时为不完全外显或外显不全。一般外显率高者可达70%-80%，低者只有20%-30%。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析方能符合实际情况。

　　延迟显性的一特点是，最年轻一代的患者比例常不足1/2。

　　2.常染色体隐性遗传控制 遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子(aa)方得以表现，称为常为常染色体隐性遗传病(autosomal recessiveinheritance,AR)。这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。目前已知的常染色体隐性遗传病或异常性状达1631种(1992年)。白化病(albinism)可作为常染色体隐性遗传病的实例。白化病是由于全身黑色素细胞均缺乏黑色素,所以皮肤毛发呈白色。本病患者只有当一对等位基因是隐性致病基因纯合子(aa)时才发病，所以患者的基因型都是纯合子(aa)。当一个个体为杂合状态(Aa)时，虽然本人不发病，但为致病的基因携带者，他(她)能将致病基因a传给后代，因此患者父母双方都应是致病基因(Aa)的肯定携带者(obligatory carrier)。如果两个杂合子(Aa)婚配，后代子女患者(aa)占1/4，表型正常者占3/4。表型正常的人中1/3基因型为纯合子(AA),2/3为杂合子(Aa)，是致病基因的可能携带者[1] (probable carrier)。 图4-5是白化病的一个家系，这个系谱基本反映了常染色体隐性遗传的特点。表现在：①患者(Ⅳ1，3，4，11)的双亲(Ⅲ2，3和Ⅲ7，8)表现型正常，但均为致病基因的肯定携带者;②系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有的系谱中只见先证者;③同胞中约1/4个体发病，男女性发病机会均等

四、遗传代谢病症状

　　遗传代谢病有什么症状呢?相信很多人对此并不了解。不过没关系，小编这就来为大家介绍一下遗传代谢病的症状。

　　神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。

　　1、尿液

　　异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性。尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法(DNPH)测试，判断有无有机酸尿的可能。

　　2、低血糖

　　低血糖是有可能是因为遗传代谢病所引起的，不过也有可能是因为摄入的食物所诱发的。而如果新生儿在不葡萄糖的时候没有显著效果的话，很有可能是遗传代谢病所引起的。所以这个时候需要考虑以下因素。

　　(1)内分泌缺乏

　　如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏(垂体发育不全)、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症。

　　(2)遗传性碳水化合物代谢缺陷

　　如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏。

　　(3)遗传性氨基酸代谢缺陷

　　如枫糖尿症、丙酸血症。甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状。起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。

　　3、高氨血症

　　除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒。而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。