人乳头瘤病毒_一个广泛存在的治病物

一、人乳头瘤病毒 发病机制

　　HPV感染与致癌机制与感染的HPV型别、病毒致癌产物、病毒基因与宿主细胞的整合、机体的免疫状态、病毒的免疫逃逸以及紫外线照射等因素密切相关，往往是多种因素相互作用的结果。早期HPV通过皮肤黏膜微小损伤侵入有增殖能力的基底细胞。具有增殖能力的基底干细胞的感染是导致复发或持续性病变的前提条件。病毒以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在。病毒E6、E7蛋白抑制正常凋亡过程，诱导细胞分裂周期加快,出现乳头瘤改变。病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内，在表皮的颗粒层出现挖空细胞。病毒随表皮更新而排除体外，可造成自身接种传染或人与人之间的传染。病毒通过释放某些蛋白影响皮肤局部抗原呈递，导致病毒的免疫逃逸。高危型HPVE6、E7蛋白能与p53等抑癌物质结合并促其降解，而诱发皮肤癌。病毒DNA整合进入宿主染色体，导致宿主染色体不稳定、DNA复制转录紊乱而引发肿瘤。暴光部位的皮肤损害，由于紫外线长期照射可使癌变过程加速。从被感染到发生疣状/乳头瘤状损害的潜伏期为数周到数年，平均约3个月。无症状亚临床感染亦多见。疣的自愈率为：2个月23%、3个月30%、2年65-78%。

二、人乳头瘤病毒 病理改变

　　角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈外生性乳头瘤样增生。棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞(挖空细胞)。基底膜完整。HPV免疫组化检测：棘层上部、颗粒层细胞核和角质层角化不全细胞核阳性。真皮单一核细胞浸润，疣消退时明显。挖空细胞形态：

　　寻常疣：挖空细胞灶状分布，核较小、深染。表皮上部细胞质内有明显角质透明颗粒聚集。

　　扁平疣：挖空细胞弥漫性分布，大小一致。

　　疣状表皮发育不良： 挖空细胞弥漫或灶状分布，细胞质空泡化或泡沫化，细胞核固缩、核染色质边缘分布、核内空泡，细胞大小不一，呈“发育不良”外观。表皮基底部可见角化不良细胞。

　　尖锐湿疣：挖空细胞胞体和胞核均较大，核深染，呈猫眼状。深部掌跖疣：挖空细胞灶状分布，表皮细胞的胞质中含有大量嗜酸性透明角质颗粒。

三、人乳头瘤病毒 的生物诊断

　　疣的诊断主要依靠临床特点，人乳头状病毒引起的疾病不同，表现也各不相同，鉴别的方法也有所差异，具体的情况要根据临床检查得出几轮，对不能确诊的病例，可选下列各种方法辅助诊断。

　　染色镜检将疣状物作组织切片或生殖道局部粘液涂片，用帕尼科拉染剂染色后，光镜下观察到特征性空泡细胞或角化不良细胞和角化过度细胞，可初步HPV诊断。

　　检测HPVDNA根据不同标本采用点杂交或原位杂交检测HPV-DNA。亦可选择适当的特异序列，合成引物做PCR后进行杂交，PCR具有敏感，特异及可选择不同型别的引物扩增后分型等优点。

　　血清学试验应用重组技术表达抗原检测患者血清中lgG抗体。或抗原免疫动物制备免疫血清或单克隆抗体检测组织或局部粘液中HPV抗原。

四、人乳头瘤病毒 的免疫关系

　　一般认为疣的病程与机体免疫特别是细胞免疫功能低下密切相关，患有肾移植、恶性淋巴瘤、艾滋病等有免疫缺陷的患者疣发病率增高、病损数目多、病程延长。免疫逃逸机制 /“击中-逃逸”机制机体虽然有一整套完善的免疫系统防御各种微生物包括病毒感染。但是HPV在与人类共同进化的漫长过程中，形成了从天然免疫(炎症反应,细胞因子如干扰素、白介素-18等)到获得性免疫(病毒抗原的捕获及呈递,特异性T细胞免疫应答)的多层次免疫逃逸机制。因此临床上可以看到部分细胞免疫功能正常者发生HPV感染性疾病。

　　从天然免疫的逃逸机制：

　　①HPV感染有增殖能力的基底细胞，并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒,并随皮屑排泄而脱落。这些角质形成细胞是注定要死亡的,故不引起显著的炎症反应,免疫系统会忽视或漠视这种病毒感染。

　　②HPV能使IFN、IL-18的表达及作用下调，导致相应的NK细胞和局部组织的巨噬细胞的吞噬功能下降。

　　从获得性免疫的逃逸机制：

　　① 在HPV感染上皮中，朗格汉斯细胞(LC)数量减少、结构发生改变，造成HPV抗原提呈障碍。

　　② LC多位于表皮基底层,而人类乳头瘤病毒的早期基因产物多见于成熟的角质形成细胞即位于表皮中上层中, 位于胞核中，而且呈低水平表达;晚期基因产物在终末细胞的胞浆和胞核内表达,但这些细胞很快会脱落,使得LC接触病毒抗原的机会减小。

　　③HPV衣壳抗原，尤其是E7可以降低特异性CD4+T细胞对朗格汉斯细胞反应。

　　④ HPVE7蛋白在皮肤角质形成细胞的表达可诱导E7特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)前体细胞耐受,因此不能发挥有效的细胞毒作用。