骨髓异常综合症的病因 骨髓增生异常综合症的治疗

一、骨髓异常综合症的病因

　　本病确切病因不明。多发生在60岁以上的老年人，因此，年龄增长与发病之间也可能是有关联的。目前从许多有关的研究分析，MDS的发病可能并非单一的因素，而是多方面因素综合影响的结果。

　　1.与接触放射线、苯和许多治疗癌症的药物，特别是烷化剂(包括氮芥、卡奠司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑等)、苯、氯霉素、乙双吗啉等的应用有关。

　　2.20%～90%有细胞遗传学异常，如5q-、+8、-7、+19、20q+、11q-、7q-等。

　　3.Ras癌基因和D-fms基因活化的突变。

　　4.合成血红素的红细胞酶途径功能异常或血小板聚集功能的异常。

　　5.其他，包括DNA病毒感染因素、体细胞突变、遗传因素、电离辐射或环境污染等。

　　骨髓增生异常综合征的发病机制：

　　已有大量证据表明，MDS和急性白血病一样，是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”，但目前其确切发病机制还不清楚。根据现有的资料，可能的机制有：

　　(1)由于多种遗传学和表观遗传学改变，如基因突变或染色体异常导致造血细胞逐步由正常至问变进而发生恶变的一种多阶段的复杂病理过程。多种基因异常在MDS的发生发展*同发挥作用。研究表明，因获得性体细胞的DNA损伤、基因组不稳定性、DNA损伤修复缺陷等原因所导致的碱基及DNA骨架结构的改变是MDS发生的起始分子生物学改变之一。MDS患者在诊断时30%～60%有持久的克隆性染色体核型异常，如5、7、8、11、20、21、3号染色体或复合型染色体异常。染色体的异常导致该部位基因的激活或失活，如5q部位包含了许多编码造血生长因子、造血生长因子受体的基因以及IRF-l基因等。 　　造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控，这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞浆苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成的。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤，如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常，会引起细胞增生分化的紊乱，导致MDS或其他疾病。在MDS发病初期，某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常，但仍可长期处于相对稳定阶段，此时患者临床病情稳定，仅有轻度贫血，白细胞、血小板减少。当这一异常克隆进一步恶化时，由此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血，染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常，生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血三系血细胞进一步减少，反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生，形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径：一种由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡，骨髓可转为增生低下，临床表现为造血功能衰竭，此为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变的急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病，仅极少数为急性淋巴细胞白血病，化疗效果差，常不易缓解，即使缓解，缓解期也短

　　(2)免疫学异常和骨髓微环境的异常可能在该过程中发挥着促进作用。显示MDS免疫学异常的依据有：

　　1)MDS患者的T细胞在体外抑制CFu-GM和CFU-E的生长。

　　2)MDS骨髓细胞与环孢素A(CsA)共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率。

　　3)MDS患者的T细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库(vB repertoire)中有限的几个基因，MDS自身细胞毒T细胞(TCL)对MDS造血克隆有选择性免疫攻击作用。

　　4)10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病。

　　5)某些MDS患者用免疫抑制剂(CsA)治疗有效。

　　另外，MDS患者骨髓基质中造血祖细胞受损，祖细胞与骨髓基质之间的“对话(crosstalk)”能力减低，从而影响祖细胞的生存和增殖。

　　总之，MDS的发生和进展是一个多步骤过程。由于环境、职业等理化、生物因素或自发性突变，在易感个体中造成干、祖细胞的初始性变故(initiatlng event)。这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或存活优势，成为单克隆造血，另一方面诱发免疫反应，导致T细胞介导的自身免疫性骨髓抑制，进一步损害造血细胞的增殖和成熟。

二、骨髓增生异常综合症的治疗

　　一、支持治疗

　　包括输血、促红细胞生成素(Epo)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。为大多数高龄MDS、低危MDS所采用。支持治疗的主要目的是改善MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。

　　1、输血

　　除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。

　　一般在Hb<60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必Hb<60g/L。

　　2、去铁治疗

　　患者可以接受输血的方法进行治疗。而对红细胞输注依赖的MDS患者的如果不治疗的话，则会导致总生存期变短。

　　血清铁蛋白(SF)测定评价铁超负荷，能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3～4次SF。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。

　　去铁治疗(ironchelationtherapy,ICT)可以降低SF水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有：去铁胺、去铁酮、地拉罗司。

　　3、血小板输注

　　建议存在血小板消耗危险因素者(感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞免疫球蛋白等)输注点为20×10^9/L，而病情稳定者输注点为10×10^9/L。

　　4、促中性粒细胞治疗

　　中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒细胞>1×10^9/L。不推荐MDS常规使用抗生素预防感染治疗。

　　5、促红系生成治疗

　　Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。

　　二、免疫抑制治疗(IST)

　　ATG单药或联合环孢素进行IST选择以下患者可能有效：无克隆性证据的≤60岁的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推荐原始细胞>5%，伴染色体-7或者复杂核型者使用IST。

　　近有前瞻性随机对照的研究发现IST与最佳支持治疗生存期相当。对于MDS采用抑制T细胞功能的治疗需慎重。

　　三、免疫调节治疗

　　免疫调节药物(IMiDs)

　　沙利度胺治疗后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。

　　来那度胺对染色体5q-异常者效果很好，但是标准剂量(来那度胺10mg/d，共21天)骨髓抑制比例高;对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。建议5q-患者先使用Epo，无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53的突变情况。

三、骨髓异常增生综合症护理

　　1、注意个人卫生

　　保持口腔清洁，进食前后用温开水或漱口液漱口。宜用软毛牙刷，以免损伤口腔粘膜引起出血和继发感染。如有粘膜真菌感染可用氟康唑或依曲康唑涂擦患处。勤换衣裤，每日沐浴有利于汗液排泄，减少发生毛囊炎和皮肤疖肿。保持大便通畅，便后用温水或盐水清洁肛门，以防止肛周脓肿形成;

　　2、给予高蛋白、高维生素、富有营养、易消化食物

　　如含高蛋白的瘦肉、鸡蛋，富含维生素的蔬菜、水果，如大白菜、菠菜、油菜、豆芽、胡萝卜、苦瓜、豌豆苗、刺梨、柑橘、苹果、山楂、红枣等，以及海带、紫菜、发菜、木耳、香菇、动物的肝脏鸡鸭血等富含铁的食物。

　　3、观察感染的早期表现

　　每天检查口腔及咽喉部，有无牙龈肿胀，咽红、吞咽疼痛感，皮肤有无破损、红肿，外阴、肛周有无异常改变等，发现感染先兆时，及时处理;

　　4、注意休息

　　患者常有活动无耐力现象，需卧床休息，但一般不需绝对卧床。可以进行室内活动，室外散步，但要防止碰、撞、跌跤，少去或不去人群较密集的地方等，以不觉疲劳为原则，但如病情比较重或是短期内发生的贫血，以及伴有血容量减少的必须卧床休息。长期卧床者。应常更换体位、预防褥疮。

四、骨髓异常增生综合症的调理

　　(一)生活调理

　　非特异性的预防有增强体质的作用，饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步，可以自我调节身体的失衡。MDS与情绪密切相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。

　　(二)饮食调理

　　1.注意营养合理调配饮食，对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。

　　2.忌口鸡属阳，动风。MDS虚实夹杂，邪毒内空，助火动风之品宜忌，特别是阴虚火旺，出血，痰湿交阻者尤要注意。

　　3.冬虫夏草炖鸭，冬虫夏草九，鸭75克，生姜3片，黄酒站，水200ml，适加盐油调味，文火炖2小时，饮汤食肉。治疗MDS，气阴不足，神疲乏力，舌淡红，脉细者。

　　(三)精神调理

　　肝气郁结与MDS的发病关系密切，有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。因此提倡虚怀若谷，胸襟开阔，提高修养，在疾病调治过程中亦非常关键。