妊娠期肝内胆汁淤积症有病因 和症状

一、妊娠期肝内胆汁淤积症的发病原因有哪些

　　1.雌激素与妊娠期肝内胆汁淤积症的关系

　　（1）临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发妊娠期肝内胆汁淤积症的病因，现列举如下：①妊娠期肝内胆汁淤积症多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；②妊娠期肝内胆汁淤积症在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的妊娠期肝内胆汁淤积症发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎，所分泌的雌激素较单胎多有关；③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与妊娠期肝内胆汁淤积症的症状十分相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生妊娠期肝内胆汁淤积症者，再次妊娠时复发率较一般为高。

　　（2）实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响，关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加；②肝窦间隙区钠，钾-三磷酸苷酶（Na -K -ATPase）活性下降使胆盐转运受到阻碍；③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍；④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积；⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位，分泌小泡至胆小管区域的运行等。

　　2.妊娠期肝内胆汁淤积症与孕激素的关系

　　孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与妊娠期肝内胆汁淤积症的发病也存在关系，Bacq等（1998）研究13例妊娠期肝内胆汁淤积症病人，其中10例发展成妊娠期肝内胆汁淤积症前曾接受过孕激素（0.2～1.0g/d）治疗，停止用药后，部分患者又自然恢复正常，然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少，早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等（1997）同时测定妊娠期肝内胆汁淤积症患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物，结果是妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化产物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少，血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30％的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，妊娠期肝内胆汁淤积症患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷，丁西来等（2001）以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注，结果除血清的肝酶，胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似，从电镜下观察，其变化更近似于人类的妊娠期肝内胆汁淤积症，因此，孕激素有可能也是妊娠期肝内胆汁淤积症的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。

　　3.妊娠期肝内胆汁淤积症与抗心磷脂抗体的关系

　　抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现，ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂，ACA作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2（PGI2）的合成减少；同时又激活血小板，使血小板黏附，聚集并释放血栓素A2（TXA2），而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础，妊娠期肝内胆汁淤积症患者循环ACA水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系，从血液流变性减退，脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高（与基底膜损伤）方面观察，妊娠期肝内胆汁淤积症与妊高征有某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的，与发病有关的病理生理变化之一，而肝细胞可能也受到ACA攻击，以致肝血流迟缓，肝细胞功能障碍，发生肝内胆汁淤积，这些尚有待于进一步研究。

　　4.硒与妊娠期肝内胆汁淤积症的关系

　　硒（selenium，Se）是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se的摄入量增加，Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，其功能认为与维生素E相关，从流行病学观察，妊娠期肝内胆汁淤积症的发生率似乎有季节性的变化，Reyes等（2000）测定血中硒的浓度，与9年前比较，Se在非妊娠妇女中增加，自（0.85±0.13）μmol/L上升至（1.43±0.34）μmol/L，在妊娠晚期时降至（1.08±0.25） μmol/L，为研究其季节性关系，Reyes等试图从Se，Zn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化，结果是Se的血中水平在夏季时高达（1.34±0.19）μmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes等认为近年来妊娠期肝内胆汁淤积症的发生率下降可能与Se的升高有关，而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关，在国内，王竹晨等（2000）亦研究妊娠期肝内胆汁淤积症患者血中硒，胎盘中硒的水平以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系，妊娠期肝内胆汁淤积症患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降，呈一致性；正常妊娠时，抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而妊娠期肝内胆汁淤积症患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时，细胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的负荷增加，导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低了排泄胆汁的能力。

二、妊娠期肝内胆汁淤积症有哪些典型症状

　　妊娠期肝内胆汁淤积症在妊娠中、妊娠晚期出现瘙痒，或者是瘙痒与黄疽同时共存，分娩后便迅速消失。

　　瘙痒往往是首先出现的症状，常起于28～32周，但亦有早至妊娠12周者。戴钟英等报道的250例中，除去开始时间不详的 6.4％以外，瘙痒起始于早期妊娠（孕12周以前）中期妊娠（1-2周）及晚期妊娠（28～40周）者各占1.2％23.2％及 69.2％。瘙痒程度亦各有不同，可以从轻度偶然的直到严重的全身瘙痒，个别甚至发展到无法入眠而需终止妊娠。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，瘙痒都持续至分娩，大多数在分娩后2天消失，少数名1周左右消失，持续至2周以上者罕见。

　　瘙痒发生后的数日至数周内（平均为2周）部分患者出现黄疽，在文献中妊娠期肝内胆汁淤积症的黄疸发生率15％～ 60％，吴味辛报告为 55.4％，戴钟英报告为15％。黄疸程度一般轻度，有时仅角膜轻度参染。黄殖持续至分娩后数日内消退，个别可持续走产后1月以上；在将发生黄值的前后，患者尿色变深，粪便色变浅。

　　妊娠期肝内胆汁淤积症也会出现其他症状如呕吐、乏力、胃纳不佳等。

三、妊娠期肝内胆汁淤积症易导致什么并发症

　　1.早产

　　1966年Haemmerli报告18例妊娠期肝内胆汁淤积症患者，共43次妊娠，23次以早产为终结，其中22次早产集中于8名患者，1976年Reid报告56例妊娠期肝内胆汁淤积症，活产50例中早产18例，早产率36％，体重<2500g者13例，围生儿死亡率11％，我国吴味辛报告134例中早产24例（18％），围生儿死亡率6％，1984年Laatikainen报告117例妊娠期肝内胆汁淤积症平均孕期为35 5周，1987年戴钟英等报告250例妊娠期肝内胆汁淤积症平均孕期为38.7周，早产34例（13.6％），新生儿体重≤2500g 21例（8.2％）；以上数字均说明妊娠期肝内胆汁淤积症的早产发生率确有明显增高。对发生早产的原因，Laatikainen认为妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16α-羟基-去氢表雄酮（16α-hydroxylate-dehydroepiandrosterone，DHAS）转变成惰性较大的雌三醇，因此大量的DHAS通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导致早产，近来动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。

　　2.胎儿窘迫

　　Reid（1976）报告的56例中，6例死胎，围生儿死亡率为11％，50例活产中5例因头盆不称做剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例（27％），胎心率<100次/分者8例，其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高，吴味辛报告134例妊娠期肝内胆汁淤积症中围生儿死亡8例，其中死胎5例均突然发生在临产前，戴钟英（1986）报告1984年全年围生儿死亡32例，围生儿死亡率为15.6‰，而同年74例妊娠期肝内胆汁淤积症中有5例围生儿死亡（67.6‰），其中4例为死胎或死产，均在将临产或产程中死亡，根据以上资料可见妊娠期肝内胆汁淤积症的胎儿窘迫发生率确较一般为高。Laatikainen（1977）对86例妊娠期肝内胆汁淤积症根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为3组，发现胆酸水平愈高，胎儿窘迫发生率亦愈高。1984年Laatikainen又报告117例妊娠期肝内胆汁淤积症，再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿窘迫率也愈高，因此，动态测定血清胆酸水平可作为观察妊娠期肝内胆汁淤积症患者胎儿预后的一种方法。

　　发生胎儿窘迫原因至今仍未明确，Laatikainen（1977）研究妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇胎儿血清胆酸水平与胎儿窘迫关系，在41例（1例双胎）妊娠期肝内胆汁淤积症中有胎儿窘迫表现者16例，妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿脐血CA水平为3.74μg/ml，而正常对照组脐血CA水平仅为0.94μg/ml;妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿脐血CA水平高于3.74μg/ml的22例中，有胎儿窘迫12例，低于3.74μg/ml的20例中仅4例有胎儿窘迫，动物实验亦证明若予以口服或静脉注射胆酸可导致肝细胞损伤；故Laatikaine认为母体发生妊娠期肝内胆汁淤积症，使胎儿体内CA升高，对胎儿有不良影响，胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫，1991年Sepulveda报告用不同浓度的CA对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定关系，即高浓度时血管收缩明显，因此重度妊娠期肝内胆汁淤积症，高CA血症可使血管痉挛，阻力增加，血流量减少，氧交换能力下降而导致胎儿宫内窘迫所致。

　　近年来人们认为妊娠期肝内胆汁淤积症患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的变小有一定关系，1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现妊娠期肝内胆汁淤积症患者的胎盘中合体细胞增多，绒毛基质稀疏水肿，合体滋养层增厚，细胞滋养层细胞数明显增加，Costoya认为无论这些变化是原发或是继发的，因为这些病变的结果是绒毛间隙缩小，单位时间内绒毛间腔内的母体血流量减少，从而导致胎儿缺氧，1987年刘伯宁等对20例妊娠期肝内胆汁淤积症胎盘做了组织计量以测定多项参数，并以20例正常同孕龄孕妇胎盘作对照，发现妊娠期肝内胆汁淤积症组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小，P<0.001，而其余各项参数P值均>0.1，因此，可以认为绒毛间腔狭小也可能是导致妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿死亡率增高的重要原因。

　　3.产后出血

　　Reid（1976）报告妊娠期肝内胆汁淤积症阴道分娩的50例中，出血>500ml者10例，其中>2000ml者5例；而Frielaender亦有相同报告；1988年侯丽蓉等对158例妊娠期肝内胆汁淤积症产后出血进行观察，并以158例产科条件相同的正常产妇对照，两组产后24h平均出血量各为234ml及177.1ml，其差别有显著意义，Reid认为妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇胆汁的胎盘分泌量不足，维生素K的吸收量减少，使肝脏合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X量亦减少而导致产后出血。

　　4.产科并发症

　　（1）妊娠期肝内胆汁淤积症合并妊娠期高血压疾病：1987年戴钟英在总结250例妊娠期肝内胆汁淤积症时发现其中合并妊娠期高血压疾病者竟高达24％，继而黄亚绢总结1986～1994年10243次分娩中有妊娠期肝内胆汁淤积症 451例（4.4％），妊娠期高血压疾病901例（8.8％），妊娠期肝内胆汁淤积症与妊娠期高血压疾病共存者79例（0.77％），在妊娠期肝内胆汁淤积症组中妊娠期高血压疾病的发生率为17.52％，而妊娠期高血压疾病组中妊娠期肝内胆汁淤积症的发生率为8.72％，与普通人群中妊娠期肝内胆汁淤积症及妊娠期高血压疾病的发生率比较均有明显升高；妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期高血压疾病及妊娠期肝内胆汁淤积症合并妊娠期高血压疾病3组的围生儿死亡率各为18.81％，13.30％及59.52％，后者明显高于前两者，因此对于妊娠期肝内胆汁淤积症同时并发妊娠期高血压疾病者，应更积极地处理，包括加强对胎儿的监护，促胎肺成熟以及适时终止妊娠。

　　（2）妊娠期肝内胆汁淤积症合并多胎妊娠：1987年戴钟英在总结250例妊娠期肝内胆汁淤积症时，即已注意到其中有双胎5例，1989年Gouzale报告62例双胎中合并妊娠期肝内胆汁淤积症者高达20.9％，与单胎的妊娠期肝内胆汁淤积症发生率4.7％比较，差别极为显著，在两组尿雌三醇（E3）定量测定中，双胎较单胎明显增高，虽然尚未达到有统计学差异程度，但已可说明雌激素在妊娠期肝内胆汁淤积症形成中的作用，1997年陶敏芳等报告在12886次分娩中，共有双胎90例（7‰），对资料完整的80例双胎的分析，其中合并妊娠期肝内胆汁淤积症者24例（30％），与12796次单胎中合并妊娠期肝内胆汁淤积症者540例（4.2％）从发生率比较，两者有极为明显的差异，双胎中合并妊娠期肝内胆汁淤积症与不合并妊娠期肝内胆汁淤积症者，孕龄各为34 3周及36 1周，并发妊娠期高血压疾病者各为54.2％及33.9％，发生产后出血者各为37.5％及16.1％，其差别均有显著意义。

四、妊娠期肝内胆汁淤积症需要做哪些化验检查

　　1、在妊娠期出现皮肤瘙痒为主的临床症状；

　　2、肝功能异常，主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高，大约达60—100U，超过200U较少；

　　3、可伴有轻度黄疸，血清胆红素约在1.1—5mg/dl;

　　4、患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状；

　　5、一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退；

　　在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可表现为脐周瘙痒，以后逐渐加重，故每次产前检查时均应询问有无瘙痒，若有，则再查SGPT，以免漏诊。临床上，瘙痒症状，SGPT的高低及黄疸的有无均与围生儿预后有一定关联，因此建议根据临床表现将妊娠期肝内胆汁淤积症分成轻型与重型两种，以便于对其监护及处理。

　　1、轻型：瘙痒轻，局限于躯干，SGOT轻度升高，但在90U/dl以内，无黄疸。

　　2、重型：明显瘙痒，遍及全身，可有抓痕，SGPT>90U/dl，可见黄疸，或胆红素>1mg/dl。

　　在鉴别诊断上，主要是妊娠合并病毒性肝炎，本病常有消化系统症状，SGPT及胆红素升高明显，病程并不随妊娠终止而迅速好转或结束，故区别该两病并不困难。