小儿血友病病因 新生儿血友病症状

一、新生儿血友病症状

　　一、症状

　　自发或轻伤、小手术后出血是本病的特点。出血症状为本病的主要表现，出血症状出现越早，病情也越重。终身轻微损伤或手术后有持久出血倾向。血友病甲、乙临床表现相似，出血症状出现越早病情越重。血友病甲多在婴儿开始学爬、学走时发病，随着发育活动的增多，出血倾向渐显著。生后9个月内发病者少，偶见新生儿断脐时出血不止，轻症患儿可至成年后才发现。血友病乙重型患儿少见，轻症患儿多，多在2岁内发病，少数迟至5～6岁。

　　1、一般为少量渗血不止

　　可持续数小时至数周，多见于皮下、粘膜，口腔（如齿龈、唇舌或拨牙后流血不止）、鼻腔、皮肤及肌肉出血最多。 便血与血尿亦常见。

　　（1）关节出血：

　　是血友病甲患儿的特殊表现之一，约见于75%的血友病甲患者。常发生在运动及创伤后，以膝及踝关节最常见，婴儿多为踝关节受累，儿童以膝关节受累常见。出血前有轻度不适，继而关节局部红、肿、热、痛，活动受限。急性期关节肿、痛、热，常可误诊为急性关节炎。如出血量少，治疗及时，关节血肿可被吸收。但关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形、肌肉萎缩和功能丧失。

　　（2）肌肉出血和血肿：

　　以下肢、前臂、臀部多见。深部血肿有相应部位疼痛、压迫症状。如出血量多，可引起休克、贫血、黄疸及全身发热。

　　（3）皮下；

　　齿龈、口腔及鼻黏膜易于受伤故为出血多发部位，但皮肤黏膜出血并非为本病的特征，皮肤瘀点、瘀斑少见。如出血发生在咽、喉易引起窒息

　　（4）其他出血：

　　血尿，消化道出血。儿童脱牙或外科手术如拔牙、扁桃体摘除术等。外伤引起颅内出血，常危及生命。对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。

　　2.血友病临床分型

　　血友病甲和血友病乙

　　（1）重型：

　　因子Ⅷ或因子Ⅸ活性<1%，多在1岁前出现自发性出血，出血部位多且严重，反复关节内或深部组织（肌肉、内脏）出血，关节畸形多见。

　　（2）中间型：

　　因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为1%～5%，多在1～2岁时发病，创伤后可引起大出血，关节、肌肉出血多见，但反复发作次数少，很少在未成年前出现关节畸形。自发性出血少见。

　　（3）轻型：

　　因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为6%～25%，多在2岁后发病，轻微损伤或手术后有出血不止，无自发性出血及关节出血。

　　（4）亚临床型：

　　因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为26%～45%，仅在严重创伤、大手术后出血不止才发现本病，容易漏诊。

　　（5）血友病丙；

　　纯合子患儿有出血倾向，出血较轻，多发生在手术后或外伤后，自发性出血少见；偶有皮肤黏膜出血，青春期女性可有月经过多，出血程度与因子Ⅺ浓度无明显关系，患儿常合并因子V、因子Ⅶ等凝血因子缺乏。杂合子患儿无出血症状。

　　二、诊断

　　一般见于男性患者，女性纯合子型极罕见，询问病史，有或无家族史等。临床症状有关节腔、肌肉、深部组织或创伤、术后 （包括小手术）出血史等。进一步的出、凝血方面的有关检查可以印证诊断。实验室检查凝血时间延长，凝血活酶生成试验 （TGT）示缺乏因子Ⅷ或因子Ⅷ等。血友病甲、乙、丙的鉴别可用凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验的纠正试验来鉴别。

二、小儿血友病病因

　　一、发病原因

　　血友病甲、乙均为X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或是传递者。约1/3患者无家族史，这可能是隔代遗传或基因突变所致。其中包括血友病甲（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病乙（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及血友病丙（因子Ⅺ、PTA缺乏）。血友病甲多见，约为血友病乙的七倍。

　　70%的血友病甲有家族史。30%的病例是由于基因突变，血友病乙有明显家族史者少，故此基因似有高度的自发性突变率，使女性X染色体的一条随机地无作用，不活化。 丙型血友病种族倾向明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。

　　因子Ⅷ基因定位于Xq28，基因跨度超过186kb，由26个外显子（占9kb）及25个内含子（占177kb）组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种以上。重型患儿中约50%发病与内含子22倒位有关。

　　因子Ⅸ基因已定位Xq27.1，基因总长度为34kb左右，由8个外显子组成。已鉴定出的突变有100种之多（部分缺失及全缺失者30种，其余为各种类型点突变）。

　　因子Ⅺ基因定位于15q11，基因长度为23kb，由15个外显子组成，编码625个氨基酸，但仅第11-15外显子编码羧基端具有凝血功能为Ⅺ因子主要成分。已发现3种点突变。

　　二、发病机制

　　血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ、Ⅸ凝血成分合成的基因位于X染色体。Ⅷ、Ⅸ凝血因子缺乏导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况：

　　1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。

　　2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者，所生的女孩有50%的概率是携带者。

　　3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50%，此种婚配情况很少见。

　　4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例。

三、小儿血友病预防

　　1.预防患病或是携带者的出生

　　根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律。婚前最好到医院做血友病基因的检查，确定出生的后代是否有患血友病的可能。

　　对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。怀孕期间，血友病患者可以到医院做胎儿性别检查，后代患血友病的可能性分析：

　　（1） 男-血友病患者 女-正常：

　　若生女孩，女孩为基因携带者，会遗传给其后代男性，使其后代男性为血友病患者。建议生男孩。

　　（2） 男-血友病患者 女-携带者：

　　所生的男孩中，50%可能性是正常的。所生的女孩中，50%可能性是基因携带者。建议生男孩并进行检测，避免50%不正常的情况。

　　（3） 男-正常 女-携带者：

　　所生的男孩女孩中， 50%可能性是正常的，女孩有50%可能性是基因携带者。即生女人可以没有症状表现。

　　（4） 男-正常 女-血友病患者：

　　所生男孩100%全是血友病患者，所生女孩100%全是基因携带者。

　　（5） 男-血友病患者 女-血友病患者：

　　不论生男生女都是血友病患者。

　　2.对已经患病的患儿

　　应自幼养成安静生活习惯，加强护理，以减少和避免外伤出血，避免外伤及肌内注射，避免使用阿司匹林、非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。

四、小儿血友病一般治疗

　　一、治疗

　　本病为先天性遗传性疾病，尚无根治疗法。

　　1.替代疗法

　　补充相应的凝血因子，是治疗血友病的有效方法。根据有无贫血和血友病的种类选择全血、血浆或其他制品。目的是将患儿缺乏的因子提高到止血水平。不良反应是约3.6%～25%血友病甲患儿产生因子Ⅷ抗体；1%血友病乙患儿产生因子Ⅸ抗体。经常使用血液制品，使患儿易并发肝炎、艾滋病。

　　（1）。新鲜全血或血浆：

　　血友病甲：由于血中因子Ⅷ在室温下不稳定，故应于采血后6小时内输入。10ml/kg鲜血可提高患者血浆中因子Ⅷ水平10%，疗效仅维持2天左右，适用于轻型和亚临床型患者。每12小时1次。

　　血友病乙：在储存血浆中稳定，故可输3周内的4℃库存血浆。输入血浆7～20ml/kg可使因子Ⅺ水平提高到25%～50%。剂量1Oml/kg。每24小时1次。

　　血友病丙：大手术或严重外伤时需用替代疗法，以鲜血或血浆效果为佳。

　　（2）。凝血因子浓缩剂：

　　血友病甲：补充因子Ⅷ浓缩剂。需要输入因子Ⅷ的单位数=要求达到的因子Ⅷ水平&times;体重 （kg）&times;O.5。为保持体内因子Ⅷ活性水平，每12小时1次。不同出血情况下因子Ⅷ的补充量亦不相同。一般自发性关节肌肉出血每次输注8～14u/kg，严重关节肌肉血肿输注10～25u/kg，大型手术每次需输注25～50u/kg;

　　血友病乙：补充因子Ⅸ浓缩剂。可按1U/kg输入，每24小时1次。严重出血或外科手术时首剂30～60u/kg，以后每日20u/kg。

　　（3）冷沉淀物：

　　系从冰冻新鲜血浆中分出，包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%～85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20&deg;C下，室温下放1小时活性即丧失50%，故应于1小时之内输完。各药厂产品及剂量不一，用前应详细参阅说明书。通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位（U）计算（1U=1ml正常新鲜血浆所含因子Ⅷ的量），输入1U/kg可提高血浆中因子Ⅷ水平2%。用量因出血轻重、部位不同而有差异，适用于轻、中型血友病甲。

　　（4）重组抗血友病因子：

　　基因工程制备的重组因子Ⅷ，效果好，反应少，不传播病毒性疾病，适用于血友病甲。输入1U/kg可提高因子Ⅷ 2.7%。

　　足量因子Ⅷ制品治疗后，仍不能控制出血或反而加重，提示有因子Ⅷ抗体存在，机体对外源性因子Ⅷ产生免疫反应。根据患者免疫应答反应的不同分为高反应者（血中抗体效价高）和低反应者（抗体效价低）。对这些患者治疗的目的是制止出血、去除抗体。对低反应者可大剂量输入因子Ⅷ，每次50～100U/kg，8～12h 1次，部分用于中和抗体，部分用于维持止血水平。高反应者的治疗包括：①持续性输入因子Ⅷ，每次100U/ml，2次/d，疗程7～10天。②输入凝血酶原复合物（75U/kg，2次/d）或活化凝血酶原复合物（75U/kg，每6～12小时1次），可改善止血功能且止血效果与因子Ⅷ抗体效价无关，但有诱发高凝和血栓的危险。③猪因子Ⅷ浓缩剂，每天20～100U/kg静滴，疗程2～4周。④重组因子Ⅶa，可与组织因子共同作用激活X因子，促进凝血活酶的形成。按70～100&mu;g/kg，每2～4小时静脉给药1次。⑤免疫抑制药，如环磷酰胺。⑥血浆置换术，作为辅助治疗措施，清除因子Ⅷ抗体。产生因子Ⅸ抗体者输入活化凝血酶原复合物及重组因子Ⅶa有效。

　　2.局部治疗

　　局部止血：皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血包扎，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处，大而深的伤口清创消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口，并加压包扎，局部冷敷。早期关节出血者，宜卧床休息，患肢夹板固定，置于功能位，冰袋和弹力绷带包扎。严重关节出血在补足所缺乏的因子和严密消毒后，可抽出积血，加压包扎。出血停止、肿痛消失后需进行适当体疗或牵引，防止关节畸形。

　　3.药物治疗

　　（1）凝血酶原复合物：

　　含有因子Ⅸ，适用于血友病乙中、重度出血患者。剂量同因子Ⅷ浓缩剂，每24小时1次，直至达到止血效果。新生儿慎用，因可诱发血栓性栓塞。

　　（2）1-脱氨-8-精氨酸加压素（DD*P）：

　　可提高因子Ⅷ水平4倍，是轻型血友病患者有效的替代治疗。剂量为0.3～0.4&mu;g/kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，2次/d，每疗程2～5次；或用滴鼻剂，体重低于50kg者，150&mu;g/次滴鼻；超过50kg者，300&mu;g/次滴鼻，2次/d。不良反应有轻微心率加快，颜面潮红。应避免摄入过多液体并监测尿液中药物浓度，以防止低钠血症和脑水肿。

　　（3） 抗纤溶药：

　　保护少量已形成的凝血块不被溶解，用于黏膜出血及拔牙术后的替代治疗。与因子Ⅷ合用效果更好。忌与凝血酶原复合物同用，血尿患者不宜使用，以防肾小管栓塞。

　　氨基己酸（EACA）0.1g/kg，4次/d口服。氨甲环酸（AMCA）5mg/kg，3次/d口服；静脉注射5mg/kg，1～2次/d。上述两种药物应在DD*P治疗或因子Ⅶ替代治疗的情况下使用，连用7天或直至血止。

　　（4）其他：

　　雄性化激素达那唑（danazol）和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用。达那唑是一种合成的17-烷基化雄性激素，男性化作用弱，可提高因子Ⅶ浓度，降低出血倾向，疗效逊于替代疗法。

　　雷尼替丁（Rinitidine）0.1～0.15g/d口服，剂量随年龄递增，疗程4天以上，可提高因子Ⅷ∶C的活性，适用于轻、中型血友病患者，重型患者常无效。

　　DD*P：是一种合成的抗利尿激素，可使正常人FⅧ：C和FⅧ：VWF升高3倍。副作用小。DD*P用以治疗轻中度血友病，使Ⅷ：C活性增高3 ～6 倍。某些药物如儿茶酚胺 、胰岛素等也有相同作用，但是副作用比较大。

　　4 .基因治疗

　　对于血友病患儿的治疗，基因治疗可能是治愈该病的惟一方法，但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。

　　5.家庭治疗

　　除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。近几年来国外已经开展家庭预防性替代治疗，并取得了良好的效果。

　　6.围术期的治疗

　　血友病患者凡行外科手术，不论是择期手术还是急诊手术，都应做好充分的术前准备。术前必须明确诊断，检测是否存在因子抑制物，并准备充足的血源和因子制剂。在术中和术后要有适当的监测和康复措施。血友病患者手术前应给予足量的替代因子（FⅧ或FⅨ）。对于大手术，术前1h应确保因子水平在50%～80%，然后因子水平维持在30%～50%，水平应保持10～14天。口腔手术前同样要求因子水平在50%～80%。为防止发生出血，术后可联合抗纤溶药物治疗7～10天。若术后伤口发生感染，或手术范围广泛，损伤较大，则应延长替代治疗时间。轻型血友病A患者，术前可使用DD*P，最好与FⅧ联合使用；而轻型的血友病B患者，只能用FⅨ替代治疗。

　　7.目前预防性治疗被认为是血友病治疗的金标准

　　然而由于其耗费昂贵，此项治疗在发展中国家尚难开展。