类风湿性关节炎治疗,类风湿关节炎的症状

2016-06-20 来源：网友分享作者：周涵蕾

一、类风湿关节炎形成的病因

　　类风湿关节炎病症因概要：

　　类风湿关节炎可能与两方面有关：某些感染因子通过改变某些细胞的性能导致自身免疫性的产生;由于遗传，使人体内的RA基因不正常。它的基本原理就是该改变滑膜炎。

　　类风湿关节炎病症细解析：

　　【病因】病因尚不清楚，可能与下列多种因素有关：

　　一、感染因子尚无被证实有导致本病的直接感染因子，但一些病毒、支原体、细菌都可能通过某些途径影响RA的病情进展。它们：①改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能(逆转录病毒嵌入上述细胞时);②活化B淋巴细胞，如EB病毒;③活化T淋巴细胞和巨噬细咆并释放细胞因子，尤其是具超抗原性能的细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体等;④感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟(molecularmlmlcry)而导致自身免疫性的产生。

　　二、遗传倾向流行病学调查显示RA的家族及同卵双胞胎中RA的发病约15%，说明有一定的遗传倾向：通过分子生物检测法发现其遗传基础表现于HLA-DR4(HLA-β1*04)某些亚型的β链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段，称之为共同表位(sharedepitope)，它出现在RA患者的频率明显高于正常人群，因此被认为是RA易感性的基础。同时此表位的量又与病情严重性呈正比。然而HIA只能说明部分RA的遗传性，因为另有部分RA不具共同表位，因此HLA以外的基因如T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因均可能与RA的发病、发展有很大关系，总的来说RA是一个多基因的疾病。

　　【发病机制】当抗原进入人体后首先被巨噬细胞或巨噬细胞样细胞所吞噬，经消化、浓缩后与其细胞膜的HLA-DR分子结合成复合物，若此复合物被其T细胞的受体所识别，则该T辅助淋巴细胞被活化，通过其所分泌的细胞因子、生长因子及各种介质，不仅使B淋巴细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，其中有类风湿因子和其它抗体，同时使关节出现炎症反应立和破坏。免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。由此可见RA是由免疫介导的反应，虽然原始的抗原至今不明确。

　　RA滑膜组织有大量CD4+T淋巴细胞浸润，其产生的细胞银子1L-2、IFNy也增多，所以认为CD4+T细胞在RA发病中起重要和主要作用。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，其所产生的细胞因子如IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-a更进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-l是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多而造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。

　　凋亡是细胞生理性死亡，它用以维持机体组织器官的平衡。、RA滑膜出现过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调，这些都会抑制滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎的免疫反应得以持续。

　　【病理】类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎。在急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性，滑膜下层有小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙的增大，间质有水肿和嗜中性粒细胞浸润。当病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。这种绒毛在显微镜下呈现其滑膜细胞层由原来的1～3层增生到5～10层或更多，其中大部分为具有免疫活性的A型滑膜细胞，具有巨噬细胞样功能及B型纤维母细胞样细胞。绒毛具有很强的破坏性，是造成关节破坏、关节畸形、功能障碍的病理基础。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CS4+淋巴细胞，其次为B淋巴细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母细胞样细胞以及随后形成的纤维组织。

　　血管炎可发生在患耆关节外的任何组织。它累及中、小动脉和(或)静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，但也见于肺。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细咆浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。

　　【流行病学】早在1676年Sydenh就发现了一种慢性、畸形性关节炎，1800年Landre详细描述了RA的临床表现，但直到1858年才由Garrod首次使用“类风湿关节炎”这一名词来命名这种关节炎。

　　RA在世界范围内的各种族人群中均可出现。RA可于任何年龄发病，但以育龄期女性多发，男女之比约为1：3。国外资料：美国发病率男性约为0.15~0.46(1000人/年)，女性0.24~0.88，欧洲英国、挪威、芬兰等地区发病率男性分别为0.15、0.21、0.24，而女性分别为0.36、0.29、0.43。日本、印度尼西亚的女性患病率分别为0.3%、0.2%。RA在北美印第安人的Pima、Chippewa部落的患病率大于5%，北美白人患病率大约为1%，RA在美国印第安人群中有较高的患病率，提示美国印第安人群具有高致病基因。在欧洲，北英格兰、丹麦、德国、塞尔维亚、瑞典和法国部分地区的患病率分别为1.1%、0.8%、0.5%、0.2%、0.5%和0.6%，亦显示女性患病率高于男性。目前国内尚无关于RA发病率的研究。就患病率而言，北京郊区0.34%，、汕头0.20%～0.26%、山东农村地区0.36%、山东沿海地区0.40%、深圳0.44%、太原0.28%、上海五角场0.28%、台湾农村0.3%、台湾城市0.9%、香港0.3%，女性患病率均高于男性。没有证据表明环境因素可导致RA急骤发病。

　　近年研究显示RA发病率可能有下降趋势。美国明尼苏达州调查发现，1974年女性RA的发病率较1950年下降了50%，且呈逐年下降的趋势。1990年较1966年Pima印第安人男性和女性RA发病率均下降一半。但美国马萨诸塞州一项调查发现，女性RA的发病率逐年增加，尤其60岁以上者更为明显。

二、类风湿关节炎的症状

　　半数以上RA患者呈慢性隐匿性发病，最初以乏力、厌食、周身不适或肌肉关节疼痛等全身症状为主，随后出现关节症状。5%~15%RA急性发病，多见于老年人，关节肿痛等症状在几天内出现。15%~20%RA亚急性起病，关节症状在1周至数周内出现，全身症状相对较重。

　　(一)关节表现

　　本病最初受累的关节多为近端指间关节、掌指关节或腕关节，并在RA中具有特征性。其他有肘关节、膝关节、踝关节、颞颌关节及胸锁关节等。关节表现可分为两种：滑膜炎症引起的可逆性炎性症状(晨僵、肿、热、痛等)和滑膜炎引起关节损伤造成的不可逆结构症状(关节畸形、活动受限)。前者临床上表现为波动性模式，而后者与病程为线性关系。

　　1.晨僵晨僵病变的关节在夜间静止不动后出现较长时间(至少1小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。出现在95%以上的患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，它常被作为观察本病活动指标之～，只是主观性很强，其它病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显。

　　2.疼痛与压痛疼痛往往是RA患者的主要症状和就诊的主要原因，其程度因人而异。在一定程度上与炎症部位、积液形成速度及量的多少均有关系。多数患者有明显的关节疼痛及按压痛，严重者可有拒按等重度疼痛的表现。计数压痛关节数目也是临床判断治疗是否有效的主要指标之一。从掌指(metacarpophalangeal，MCP)或跖趾(metatarsophalangeal，MTP)关节的侧面挤压炎症关节会引起压痛，3个或全部4个上述关节区均可出现。

　　3.活动时疼痛颈椎、肩关节和髋关节等表面覆盖着较多的肌肉和其他组织，直接触诊检查是否存在压痛较困难，临床上经常用关节活动时疼痛作为压痛的替代观察指标。包括骨和软骨的损害等因素在内的非炎症病变可导致关节活动时疼痛。另外关节的不稳定和半脱位也是导致关节活动时疼痛的原因。

　　4.肿胀关节肿胀是RA的主要表现之一，以双手近端指间关节、掌指关节及腕关节受累最为常见。滑膜增厚而致的关节周围囊性感最早表现在这些小关节。在晚期病例，膝关节周围的囊性感或“面团样”感觉比较常见。RA患者的关节肿胀主要是由于关节腔积液、滑膜增生及组织间水肿而致。在炎症早期以滑膜关节周围组织的水肿及炎细胞渗出为主，在病变中后期则主要表现为滑膜的增生和肥厚。

　　5.畸形关节畸形多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质结构造成关节纤维性或骨性强直，又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常位置，出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。

　　6.活动受限关节面破坏、关节和腱鞘肿胀或关节支持结构的改变均会导致关节活动受限。关节渗液造成的疼痛或关节囊的过分紧缩感也妨碍了关节的活动。肌腱和肌肉的纤维化可造成关节活动受限或关节屈曲挛缩。关节畸形或半脱位因为机械原因也常常限制关节活动。

　　(二)类风湿关节炎特异的关节表现

　　RA基本病理基础为滑膜炎，因此含有滑膜结构的动关节均可受累，因其不同的解剖部位和关节功能而有不同的临床表现。

　　1.手关节手关节是RA最常累及的部位，其中以掌指关节和近端指间关节病变最为常见，也是RA最早出现症状的关节。但远端指间关节较少累及。临床表现为关节疼痛、肿胀、压痛、握拳不紧及晨僵。

　　近端指关节受累之初可表现为轻度肿胀，之后肿胀加重呈梭形。在病程较长者，可表现为近端指间关节关节过屈和远端指间关节关节过度伸展的纽扣花畸形(Boutonnieredeformity)、近端指间关节关节过伸和远端指间关节关节过屈的天鹅颈畸形(Swan-neckdeformity)。前者是因为侧韧带从近端指间关节两侧滑脱及挛缩而致。后者则是由于远端指间关节伸肌腱下移至关节两侧所致。上述畸形多伴有掌指关节的代偿性屈曲畸形。

　　尺侧偏屈畸形是RA的特征表现之一。由于尺侧伸腕肌的萎缩及指伸肌腱尺侧移位，致使近端腕骨尺侧偏移及远端诸腕骨桡侧移位，而手指则在尺侧移位的指伸肌腱作用下向尺侧偏向，形成所谓的尺侧偏屈畸形。如果掌侧半脱位超过了掌指关节的横轴，就对这个关节起屈肌作用，进一步限制了手指的伸展活动。

　　如果关节毁损范围广、程度严重并有骨溶解会导致毁损性关节炎，称为“望远镜手”。此时在手的小关节，指骨变短，可见关节处有过多皮肤皱褶，而且关节稳定性极差，在检查时牵拉手指可使手指变长，就如同打开歌剧眼镜一样，或者仅仅在重力作用下手指关节就会出现不常见的弯曲。由于此时的关节病变已处于晚期，无炎症表现。所以，关节局部多无疼痛。

　　2.腕关节几乎所有RA患者均有腕关节受累，其特征性表现为伸肌腱鞘炎及周围组织炎性反应所致腕关节伸侧弥漫软组织肿胀及压痛以及腕关节伸侧可触及类腱鞘囊肿的囊性结构。此外，腕关节的屈肌腱的滑膜炎可能导致受压性神经病变。在腕管综合征时，正中神经通过腕管时受压，出现拇指、示指、中指的掌侧面和环指桡侧面感觉减退，最后导致大鱼际萎缩。患者感到手有麻木感和刺痛。

　　腕关节病变进展的结果是腕骨关节间隙变窄或消失、骨破坏及强直。腕关节的畸形可有多种，最常见的是尺桡关节破坏而导致的尺腕背侧半脱位、腕骨桡侧移位伴月骨尺侧移位。腕关节破坏也促成掌骨尺侧偏移的形成，腕骨关节间隙变窄或消失、骨破坏及关节强直。

　　3.肘早期RA肘关节很少受累，但是随病程进展，约半数病人可出现肘关节受累的表现。不少患者无明显疼痛，直至出现明显肘关节伸直受限时才引起注意。肘关节受累时常有屈曲畸形。肘后的鹰嘴旁和沿着尺骨伸肌的表面可触及增厚的滑囊或有类风湿结节。有滑膜炎或积液时，肘关节不能完全伸直。

　　4.肩肩关节经常受累，表现为压痛、夜间痛和活动受限，患者常因为肩痛而很难找到一个较为舒适的姿势入睡。起初，肩关节的前部出现难以察觉的肿胀，及时就诊的少部分患者可以检查到关节肿胀。x线检查发现，70%的患者有肩关节的侵蚀性改变，而25%有肩关节的半脱位或喙突下半脱位。继发于滑膜炎的肩部回旋肌群变性可以限制肩的外展和旋转。肩肱骨盂受损时，不论活动还是静息状态均会感到疼痛，典型病变还会导致严重的活动受限。

　　5.胸廓胸锁关节和胸骨柄关节的慢性滑膜炎可导致关节破坏和关节不稳定。在没有全身其他关节广泛受累的情况下，胸骨柄关节几乎很少受累。

　　6.足和踝大多数患者有跖趾关节炎，这也常是疾病的最早期表现之一。由于负重的原因，MTP关节随时间推移会发生变形。典型改变是第一趾拇外翻畸形，其他趾骨在跖趾关节发生明显的背侧半脱位。由于屈肌腱长度固定，脚趾出现代偿性的屈曲，形成“锤状趾”畸形。当出现背侧半脱位时，在跖骨头表面的软组织垫被移位，使跖骨头突出并成为直接的承重面，导致形成胼胝和疼痛。胫骨后肌腱受累或断裂可造成距下的半脱位，导致距骨侧向移位和外翻。足中段的病变导致失去正常的足弓外形而出现扁平足。

　　踝关节受累表现为踝关节疼痛，内、外侧肿胀及囊性结构形成。晚期病例则出现踝关节旋前及外翻畸形。部分病人可有跟腱疼痛、周围软组织肿胀及皮下结节。

　　7.膝膝关节可有明显的滑膜增生和大量关节积液。表现为关节疼痛、肿胀和活动受限，关节积液时浮髌试验阳性。持续关节积液通过脊髓反射来抑制股四头肌的功能，造成继发的股四头肌萎缩。逐渐发展的韧带弱化和软骨破坏会导致膝关节不稳定，可形成膝外翻或膝内翻和屈曲等畸形。因为慢性炎性渗出，膝关节在保持屈曲位时较为舒适，但出现屈曲畸形会造成行走困难。Baker囊肿常见，严重者可出现囊肿破裂，使积液进入腓肠肌，而引起局部突然疼痛、肿胀或软组织包块。

　　8.髋髋关节出现活动受限或内旋、外旋时疼痛是受累的明显标志。患者在负重或内旋、外旋时感到腹股沟中部疼痛。关节活动时痛及“4”字试验阳性有助于诊断。髋关节外侧的疼痛多提示大转子滑囊炎，而非髋关节滑膜炎的表现。X线检查可发现股骨头囊性变、骨质吸收甚至塌陷。髋臼可有骨质侵蚀性改变及变形。

　　9.颞颌关节一半以上的RA患者在病程中出现颞颌关节病变，主要表现为局部疼痛、肿胀及张口受限，以致患者不敢咀嚼甚至因疼痛不能咬合，有时患者可听到颞颌关节弹响。但颞颌关节症状可见于其他疾病，甚至正常人。CT或MRI可发现颞颌关节侵蚀性改变。

　　10.颈椎枕部头痛和活动时颈部疼痛是颈椎受累的常见表现，多见于RA病史较长的患者。寰枢关节是有滑膜组织的关节，可有滑膜增生和继发的关节不稳定。RA患者有严重手关节破坏(毁损关节炎)或需要口服大量糖皮质激素控制病情这两种情况是颈椎有异常情况的征兆。

　　神经系统受累表现有神经根痛和各种类型脊髓损伤导致的软弱无力(包括四肢轻瘫)、括约肌功能障碍、感觉缺失和病理反射。短暂性缺血发作(随血压波动和呼吸节律的变化)和小脑病征提示颈椎半脱位损伤椎动脉或齿突向上移位损伤椎一基底动脉。虽然半脱位的症状可以发生在脊柱的任何水平，但颈2神经根受累是最常见的神经根病变。

　　11.环杓关节环杓关节也有滑膜组织，少数RA患者可以累及到此关节，表现为间断的喉痛、发音困难，偶有吞咽时疼痛及声嘶。说话或咀嚼时关节发胀感加重是环杓关节受累的早期表现，关节痛可以涉及耳，尤其做咀嚼动作时疼痛更为明显。上述症状一般在早晨加重。虽然受累关节活动严重受限，但出现喉部功能障碍很少见，在气管插管麻醉拔管后会出现急性危及生命的呼吸困难，甚至需要急诊行气管切开。

　　12.听骨关节许多RA患者在病程中出现听力下降，除与阿司匹林相关外，部分患者听力下降属传导障碍。这与听骨小关节滑膜炎、滑膜及软骨组织侵蚀致听骨变短有关。由RA听骨小关节滑膜病变引起的听力下降，可随RA的控制而好转。

　　13.骶髂关节RA患者中约有10%伴有骶髂关节受累，可为单侧或双侧病变。大多数无明显腰骶部疼痛，在临床上容易忽视。此外，也有RA合并强直性脊柱炎的报道。

三、类风湿关节炎的治疗

　　类风湿关节炎的治疗概要：

　　类风湿关节炎要尽可能的保持受累关节的功能。早期治疗、联合用药、个体化治疗方案和功能锻炼。RA的治疗仍以药物治疗为主，辅以外科治疗和心理、康复治疗等。RA药物治疗包括非甾体类抗炎药、DMARDs、糖皮质激素和生物制剂。免疫吸附、血浆置换和细胞净化治疗可用于顽固性RA治疗。

　　类风湿关节炎的详细治疗：

　　治疗：由于本病的病因不明。目前临床上尚缺乏根治本病的方案以及预防本病的措施。

　　一、治疗目的：

　　①减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状;

　　②控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能;

　　③促进已破坏的关节骨的修复，并改善其功能。为达到目的，早期诊断和尽早的进行治疗是极为重要的。

　　二、治疗原则：早期治疗、联合用药、个体化治疗方案和功能锻炼。

　　①早期治疗：有14个关于DMARDs治疗RA随机对照临床试验(RCTs)得出的结论，应尽早使用改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)治疗RA;在治疗时DMARDs的应用方案、开始治疗时患者的关节功能及疾病活动情况均会影响治疗效果(证据级别：A)。

　　②联合治疗：大多数患者需要两种以上DMARDs联合应用，可以通过抑制不同的免疫或炎症环节而发挥治疗作用。联合应用DMARDs效果优于单一药物方案。

　　③个体化方案：治疗目标是根据多数患者病程而制定，对于不同患者根据具体情况治疗侧重点也应不同。④功能锻炼：在全身治疗同时，强调恢复期的关节活动以达到保持关节功能的目的。

　　三、治疗方法：

　　目前，RA的治疗仍以药物治疗为主，辅以外科治疗和心理、康复治疗等。

　　(一)一般性治疗

　　包括休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。

　　(二)药物治疗

　　RA药物治疗包括非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-in-flammatorydrugs，NSAIDs)、DMARDs、糖皮质激素和生物制剂。

　　1.非甾体类抗炎药

　　NSAIDs能减少促炎症反应的前列腺素产生，能够有效地缓解疼痛、肿胀和僵硬，但对于延缓疾病进程和阻止关节破坏没有作用。因此，应用非甾体类抗炎药的同时，应加用DMARDs，以达到既能很快控制症状和减轻患者痛苦，又能控制病变进展的目的。

　　2.改变病情抗风湿药DMARDs

　　能够阻止关节破坏、保持关节功能、延缓病情进展，但没有证据显示其可以治愈毁损的关节。强调早期治疗，一旦确诊RA就应使用DMARDs。

　　(1)甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，抑制细胞增殖。同时MTX可以抑制白细胞的趋向性，有直接抗炎作用。其起效时间为1~2个月，用法为每周7.5~25mg。可以口服、肌注或静注。小剂量应用很少引起严重不良反应。常见不良反应有胃肠道症状、口炎、皮疹、脱发、转氨酶升高，偶有骨髓抑制、肝纤维化、肺间质病变(罕见但严重，可能危及生命)，可引起流产、畸胎和影响生育能力。

　　(2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)：SSZ治疗RA的确切机制不清，但临床观察证实可减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白水平下降。一般1~2个月起效，从小剂量开始，0.25~0.5g/次，每日3次开始，逐渐加量至每日2~3g，分次口服。如应用4个月无效应改变治疗方案。常见不良反应有皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、肝酶升高，偶有骨髓抑制，磺胺过敏者不宜服用。与MTX相比，SSZ不良反应较少，ACR推荐用药初始3个月内每2~4周检测血常规，以后每3个月检测1次。并定期检测肝功能。

　　(3)抗疟药(antlmalarials)：有氯喹(chloroquine，CQ)和羟氯喹(hydroxychoroquine，HCQ)2种，目前临床常用药物为HCQ。此类药物有抑制滑膜破坏作用。该药在体内代谢和排泄缓慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后无改善才能宣布无效，有效后可减量维持。

　　(4)来氟米特(leflunomide，LEF)：LEF是一种异恶唑衍生物，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性。由于与MTX是通过不同环节抑制细胞增殖，所以二者有协同作用。一般起效时间为1~2个月，剂量为10~20mg，每日1次口服。其不良反应主要为胃肠道反应、皮疹、肝酶增高、疲乏无力及白细胞减低等。不良反应监测同MTX。

　　(5)硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：AZA是一种嘌呤类似物，进入体内后可代谢为6-巯基嘌呤，两者均可干扰嘌呤核苷酸的相互转化，并通过反馈抑制，减少嘌呤的生物合成。AZA起效时间为2~3个月，常用剂量为1~2mg7(kg·d)，一般100mg/d，每日1次口服，维持量为50mg7d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制、恶心、呕吐、肝损害，偶可引起胰腺炎。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

　　(6)青霉胺(D-penicillamine，D-pen)：D-pen是一种青霉素的衍生物，可抑制淋巴细胞转化，使抗体生成减少，稳定溶酶体酶，与铜结合而抑制单胺氧化酶活性。3~6个月起效，0.25~0.5g/d，每日1次口服，维持量0.259/d。该药不良反应较多：恶心、呕吐、皮疹、口腔异味、关节痛、蛋白尿、骨髓抑制，偶有严重自身免疾病。

　　(7)环孢素(cyclosporin，Cs)：环孢素与其他免疫抑制剂相比其对细胞免疫抑制作用更特异。常用剂量3~5mg/(kg·d)，维持量是2~3mg(kg·d)。环孢素主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、牙龈增生、多毛等。肾功下降和血压升高是减量甚至停药的指征。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。

　　(8)金诺芬(auranofin)：为口服金制剂，4~6个月起效，初始剂量为3mg/d，渐增至3mg，每日2次治疗。常见的不良反应以皮疹和稀便较常见，个别患者可见白细胞减少和蛋白尿等。

　　(9)环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：较少用于RA关节炎治疗，临床多用于治疗RA威胁生命的关节外表现如：血管炎、肺间质纤维化等。由于RA关节外表现发病率很低，所以很难获得RCTs证据。

　　(10)米诺环素(nunocycline)：可抑制基质金属蛋白酶合成及活性，抑制滑膜T细胞增生、中性粒细胞功能及细胞因子产生。有研究结果证实其可改善RA病情，甚至对HLA-DR4+患者可延缓影像学进展。偶有头晕、肝酶升高，无其他不良反应。但缺乏大样本对照观察，需要进一步研究。

　　3.生物制剂

　　(1)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂：TNF-α作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节，TNF-α拮抗剂通过与TNF-α结合，调整免疫反应，从而缓解RA症状。目前用于治疗RA的TNF-α拮抗剂有三种：可溶性TNF-α受体(完全人源化的TNF-α受体一抗体融合蛋白Etaner.cept)、TNF-α仅的单克隆抗体(人-鼠嵌合单克隆抗体Infliximab和完全人源化单克隆抗体Adalimumab)。此外英国风湿病协会2005年指南明确提出禁忌标准包括妊娠或哺乳妇女，活动性感染，在过去12个月内发生细菌性关节炎，NYHA3级或4级充血性心功能不全，明确脱髓鞘病史。

　　(2)白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂：IL-1受体拮抗剂Anakinra可抑制滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素、基质金属蛋白酶，具有软骨保护作用。临床试验显示Anakinra对控制炎症和阻止关节破坏有中等度疗效，联合MTX治疗可提高疗效。

　　(3)T细胞活化拮抗剂：CTLA-41g(Abatacept)为人CT-LA-4细胞外部分和人IgGIFc段形成的融合蛋白，与共刺激分子CD28竞争性地与抗原递呈细胞表面CD80/CD86(B7-1/87-2)结合，阻断活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。推荐剂量10mg/kg，第0、2、4周静脉给药，以后每4周维持。

　　(4)白细胞介素-6(IL-6)受体拮抗剂：Tocilizumab是人源化抗IL-6受体的单抗，每2~4周静脉注射。目前RCTs研究结果认为Tocilizumab+MTX方案用于MTX效果不佳患者疗效明显;单药治疗证明可以明显延缓影像学改变。

　　(5)抗CD20单克隆抗体：Rituximab为人鼠嵌合性抗CD20单抗，可引起CD20+B细胞一过性去除，持续时间可长达6个月，最初用于淋巴瘤治疗。美国FDA已批准用于TNF-α拮抗剂治疗无效的中一重度RA的治疗。

　　4.糖皮质激素

　　糖皮质激素(简称激素)是最强的抗炎药物，口服小剂量泼尼松(<10mg/d)或局部注射激素能有效地缓解关节炎症活动所致的疼痛和功能受限。即使在应用1种以上DMARDs情况下停用激素，滑膜炎依旧经常复发，因此部分患者需要长期应用激素。

　　5.中药

　　(1)雷公藤多苷：雷公藤多苷具有免疫抑制作用，同时具有抗炎作用。雷公藤多苷30~60mg/d，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，育龄患者慎用。还可引起胃肠道症状、骨髓抑制等。不良反应与剂量疗程相关。服药后数日至2周即可明显改善关节症状，但是否可以阻止关节骨质破坏缺乏严格的对照研究。

　　(2)白芍总苷：从中药白芍中提取的苷类物质。常用剂量为600mg，每日2~3次。毒不良反应小，其不良反应有大便次数增多、轻度腹痛、纳差等。减量应用后症状可减轻或消失。白芍总苷可以缓解症状，但是否可延缓骨破坏需要进一步研究。

　　(3)青藤碱：青藤碱20~80mg，每日3次饭前服。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。青藤碱具有抗炎、镇痛、解热和免疫调节作用，对关节肿和晨僵有一定作用，但是否可延缓骨破坏需要进一步研究。

　　(三)免疫学治疗

　　1.免疫清除免疫吸附、血浆置换和细胞净化治疗可用于顽固性RA治疗，对于正规治疗无效、免疫球蛋白明显增高、体内多种自身抗体阳性并且无重要脏器受累等情况患者可选用免疫吸附治疗。方法可每周1~2次、连续4~8周。此方法可使病情在一定时期得到缓解，但不能控制RA的发展，故应联合DMARDs治疗。可选用的免疫吸附材料有葡萄球菌蛋白A、醋酸纤维素、免疫球蛋白及醇脂糖等。

　　2.免疫重建开放性试验证实自体干细胞移植治疗对于内科常规治疗无效的难治性RA患者有效，但不能治愈，需应用DMARDs控制再发或疾病持续活动。由于价格昂贵、疗效需进一步大样本评估、安全性等因素限制该方法应用。

　　3.基因治疗等近年有较多课题研究致力于基因治疗、HLA-DR疫苗等方面，但无大样本临床试验。

　　(四)外科治疗

　　2002年ACR修订的RA治疗指南提出的手术治疗指征是：疼痛无法忍受、关节活动范围受限、因关节结构破坏导致的功能受限。外科手术包括：腕管松解术、滑膜切除、趾骨小头切除术、关节成形术和关节融合术等。许多风湿病学家和外科医生推荐在围手术期停用MTX、免疫抑制剂和TNF-α拮抗剂等药物治疗，然而这种观点并没有得到相关临床资料的证据支持。手术前关节的功能状态对手术后功能恢复至关重要，因此术前治疗应争取达到最佳功能状态或早期进行手术干预。

　　(五)心理及康复治疗

　　抑郁是RA患者中最常见的精神症状，严重的抑郁有碍疾病的治疗和患者的生活质量，因此应重视RA患者的心理治疗。临床上需要帮助患者建立治疗的信心、正视药物的毒不良反应、根据病情结合患者的经济情况制定可行的治疗方案。

　　在医师指导下的正确功能锻炼可使关节功能逐渐恢复，萎缩的肌肉逐渐改善。在急性活动期受累关节制动可以减轻炎性症状，需注意避免受压及保持关节于功能位。功能锻炼是RA患者关节功能得以恢复及维持的重要方法，一旦肿痛改善，应进行功能锻炼。