妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜 其发病机制是什么

一、血栓性血小板减少性紫癜的发病机制

　　绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶(vWFCP)异常所致。vWFCP是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。

　　1982年Joel Moake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子。1996年，Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。

　　2001年科学家分别应用不同的方法和酶的纯化、鉴定蛋白酶属于ADAMTS金属蛋白酶家族的成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)及其基因位于9q34位点。

　　通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP(ADAMTSl3)在TTP发病中起病因学作用，而其活性降低只是表现，本质的因素是其质、量或抗体存在。

　　ADAMTSl3缺陷，活性下降，形成过多超大的vWF多聚体，可触发病理性血小板聚集，导致TTP。

　　根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。

　　大部分的遗传性TTP患者为复合杂合，也有个别基因的报道，以及一些血液相关的家庭情况。大约10%的ADAMTS13基因突变的情况下，通过对蛋白酶的基因遗传的缺乏造成的，在一个家庭中的隐性TTP。

　　临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亚型，也可以是IgM和IgA型。

　　最近的研究表明，获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。

　　在获得性TTP中，分为特发性以及继发性，如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。

二、血栓性血小板减少性紫癜的临床表现

　　起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛前驱症状，以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。患者表现为典型的五联征或三联征，包括：

　　1.血小板减少引起出血

　　以皮肤黏膜为主，表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血。主要是因为微血管内血栓形成过程中消耗了大量的血小板所致，同时有血管损害。

　　2.微血管病性溶血性贫血

　　40%的患者出现溶血性贫血，主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉)，红细胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。约1/2的病例出现黄疸，间接胆红素升高，20%有肝脾大，少数情况下有雷诺现象。

　　3.神经精神症状

　　典型患者首先出现神经系统症状，与脑循环障碍有关，其严重程度常决定本病的预后。其表现多样，可表现为头痛、性格改变、精神错乱、癫痫、感觉异常、昏迷等。

　　4.肾脏症状

　　约85%患者出现肾脏损害，表现为蛋白尿、血尿和管型尿，以及肾功能不全。重者可发生急性肾衰。

　　5.发热

　　90%以上患者有发热，不同病期均可发热，多为中等程度，其原因不明，可能为：感染、下丘脑体温调节功能紊乱、组织坏死、溶血产物的释放、抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性至热源。

　　6.其他

　　心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，并可发生心衰或猝死。心电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全，有的出现腹痛、肝脾大，少数有淋巴结轻度肿大、各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。

三、血栓性血小板减少性紫癜的检查

　　1.实验室检查

　　(1)血象 患者均有溶血性贫血和显著的血小板减少，外周血涂片可见破碎红细胞，并可见巨大血小板。

　　(2)骨髓象 红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增高，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。

　　(3)出凝血检查 出血时间正常，血块收缩不佳，束臂试验阳性，可有凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白降解产物(FDP)轻度升高。一般无典型弥散性血管内凝血(DIC)的实验室变化。

　　(4)溶血指标的检查 直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性，继发性者少数可呈阳性。血清胆红素、游离血红蛋白、乳酸脱氢酶升高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿。

　　(5)免疫学检查 部分患者为自身免疫性疾病，可进行免疫学相关检查。

　　(6)ADAMTS13活性检测 患者血浆酶活性不能测出或很低时，一般可以确定有遗传性或获得性TTP。

　　2.其他辅助检查

　　(1)脑脊液及脑电图检查 脑脊液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下腔出血少见。脑电图正常，或有弥漫性双侧皮质异常或局限性节律异常。

　　(2)病理学检查 可作为诊断TTP的辅助检查，表现为：小动脉、毛细血管中有均一性透明样血小板血栓，PAS染色阳性，此外，可发现血管内皮细胞增生、内皮下透明样物质沉积、小动脉周围纤维化，栓塞局部可有坏死但无炎性反应。

　　(3)转化生长因子β1(TGFβ1) 转化生长因子β1增加，对骨髓造血有抑制作用，即临床观察到缺乏明显补偿性造血，待临床缓解期仍维持一些抑制作用，以致仍有血小板激活的情况存在。

　　(4)心电图 呈ST-T变化，心律失常和传导阻滞少见。

　　(5)胸片 可见广泛性肺泡和间质变性浸润病变。

四、血栓性血小板减少性紫癜的诊断与治疗

　　诊断

　　妊娠期需与其他血小板减少性疾病或溶血性疾病进行鉴别。多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可诊断TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman等的诊断标准如下：

　　1.主要表现

　　(1)溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。

　　(2)血小板计数<100×109/L。

　　2.次要表现

　　(1)发热，体温超过38.3℃。

　　(2)特征性神经系统症状。

　　(3)肾脏损害，包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。若有2个主要表现加上任何一个次要表现，诊断即可成立。

　　治疗

　　TTP的治疗包括：血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白、抗血小板聚集治疗，待血小板升高后的抗凝治疗等。妊娠合并TTP一旦确诊，应及早进行血浆置换，如果为遗传性TTP，建议整个孕期及产后定期补充ADAMTS13，获得性TTP的妊娠患者，在妊娠期应监测ADAMTS13，以帮助判断预后及是否需要支持治疗。TTP是一种严重的疾病，病死率较高。近年来由于治疗方法的进步，其存活率可达60%～75%。