长期小剂量激素副作用_吸入性糖皮质激素的不良反应及其治疗

一、吸入激素(ICS)是哮喘治疗首选用药

　　目前，吸入型糖皮质激素是长期控制哮喘非常有效的药物，在国内外哮喘治疗指南中推荐将小剂量的吸入激素用于轻

　　度持续性哮喘的治疗，中剂量的吸入型激素或与中小剂量的β2 肾上腺受体激动剂联合用于中度哮喘的治疗，对于应用中等剂量的激素联合长效β2 肾上腺受体激动剂不能有效控制的重度持续性哮喘才推荐吸入高剂量的糖皮质激素。治疗效果是肯定的。

　　哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，严重危害着人们的健康。在我国哮喘病发病率约为1％，儿童为2％左右，并有逐年上升态势。自90年代初以来，由于明确了哮喘的本质是一个以T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞为主的慢性气道炎症， 而防治的重点应放在气道抗炎（重点是吸入糖皮质激素）以来，哮喘的防治取得了较大的成效。

　　吸入糖皮质激素是哮喘长期治疗的首选药物。

二、吸入激素的药理作用

　　吸入激素的药理作用在于呼吸道局部的抗炎活性，它应用可以说是迄今哮喘治疗史上最重要的进步。由美国国家卫生院和联合国世界卫生组织共同组织了“全球哮喘防治创议委员会（global initiative for asthma, GINA）”并于1995年发表了《哮喘全球防治战略指南》，并逐年修订（目前2008年最新方案已出），由于GINA指南的推广应用，使哮喘的发作频率、严重程度、住院率及医疗费用明显下降。

　　美国《变态反应、哮喘和免疫学年鉴》于2005年1月24日发表了START （ inhaled SteroidTreatment As Regular Therapy in early asthma，早期哮喘常规吸入糖皮质激素进行治疗） 研究的最新结果，研究结果给出了吸入糖皮质激素布地奈德（budesonide，Pulmicort，商品名普米克）为期3年的安全治疗数据。以往的研究发现，无论对于成人还是儿童，ICS用于哮喘的长期治疗都具有良好的耐受性，START研究是迄今最大的哮喘对照临床研究，其纳入的患者超过7000例，遍布32个国家，年龄跨度为5～66岁。中国*作为START研究的重要参与者，入选病例数达到全球的12%以上。患者除了接受日常哮喘治疗外，还随机接受每日1次布地奈德或安慰剂的治疗。其中，布地奈德通过Turbuhaler（都保）吸入器使用，每日1次，儿童日剂量为200 μg，成人日剂量为400 μg。

　　临床研究中布地奈德治疗组患者获得的临床益处有：将最严重的哮喘相关事件风险降低44%；改善哮喘控制，将每年无哮喘症状的天数增加至14.1天以上；住院天数减少69%；急诊治疗减少67%；门诊治疗减少36%。2006年，Bateman教授在一项“获得理想的哮喘控制（GOAL）”全球多中心临床研究中，设计了哮喘“完全控制”和“良好控制”两项标准。GOAL研究结果表明，使用ICS加长效β2受体激动剂（long-actingβ2-agonist，LABA）的联合制剂氟替卡松与沙美特罗联合（商品名，舒利迭）吸入治疗数周至数月后，大多数哮喘患者可获得完全控制或良好控制。

　　目前各种或长期或短期的研究均已显示，尽早以ICS开始治疗有助于改善肺功能、哮喘控制以及呼吸道炎症。这最终可以减少维持用药量和长期治疗的用药负担。因此，基于许多大样本、多中心、随机对照临床研究的结论，2008年最新版的GINA指南明确指出：ICS是哮喘长期治疗管理的首选药物！

三、吸入性糖皮质激素的不良反应及其治疗

　　吸入糖皮质激素引起的主要是局部不良反应，主要有：声音嘶哑或发音困难、口咽真菌感染、反射性咳嗽、口周皮炎、口干和舌体肥厚。咽喉刺激、声音嘶哑或发音困难的原因可能与吸入的药物微粒刺激咽喉部粘膜有关。应用吸糖皮质激素的部分患者有发音困难，1／3的患者通过压力定量吸入器（pMDI）吸入二丙酸倍氯米松或布地奈德时会出现剂量依赖性声嘶，而使用丙酸氟替卡松及干粉吸入剂者声嘶的发生率更高。发音困难可能是由于激素引起声带肌肉病变，停止吸入激素后可以好转。口咽真菌镜下检验大约25％～30％阳性，成人鹅口疮发生率5％，在儿童仅为1％。部分不良反应与患者局部的免疫力下降有关，多见于口腔卫生差或合并其他疾病或接受其他治疗者（如糖尿病、合用免疫抑制剂）。反射性咳嗽发生率低，可能与吸入性激素的非特异性刺激有关，加用储雾罐可减轻症状。口周皮炎为吸入装置对局部皮肤直接刺激造成的，与吸入装置的类型有关，症状严重的患者应更换装置并局部使用红霉素或甲硝唑。口干与联合使用吸入性激素和长效β2激动剂有关。舌体肥厚见于雾化二丙酸倍氯米松治疗的儿童，为激素促进舌体肌肉肥厚和局部脂肪聚集造成的。

　　吸入性激素的局部不良反应一般认为是可耐受的问题。但是较严重的局部不良反应常会影响患者治疗的依从性。某些局部不良反应呈剂量依赖性，因此最好使用吸入皮质激素的最低有效剂量；部分局部不良反应与装置有关，应考虑更换吸入装置类型。吸入用药后立即用清水漱口不但可减轻或避免局部不良反应，而且还可减少由药物从口咽部吸收而引起的全身不良反应，所以常规建议吸药后清洗口腔、漱口和洗脸。如果发生局部不良反应不能耐受，停止吸入糖皮质激素即可减轻症状或逆转。

四、长期使用糖皮质激素小剂量负作用大吗

　　长期大量应用糖皮质激素可引起一系列不良反应，糖皮质激素的副作用主要包括以下几点：

　　糖皮质激素的副作用之一：物质代谢和水盐代谢紊乱

　　长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿，低血钾，高血压，糖尿，皮肤变薄，满月脸，水牛背，向心性肥胖，多毛，痤疮，肌无力和肌萎缩等症状，一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。但肌无力恢复慢且不完全。低盐，低糖，高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状。此外，糖皮质激素由于抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。

　　糖皮质激素的副作用之二：诱发或加重感染

　　糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征，肺结核，再生障碍性贫血病人等。由于用糖皮质激素时病人往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，故在决定采用长程治疗之前应先检查身体，排除潜在的感染，应用过程中也宜提高警惕，必要时需与有效抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。

　　糖皮质激素的副作用之三：消化系统并发症

　　Gucocorticoid能刺激胃酸，胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡，糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症，应加以注意。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用其他有胃刺激作用的药物（如aspirin,indometacin,butazolidin）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

　　糖皮质激素的副作用之四：心血管系统并发症

　　长期应用糖皮质激素，由于可导致钠，水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化。

　　糖皮质激素的副作用之五：骨质疏松及椎骨压迫性骨折

　　骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用糖皮质激素治疗中严重的合并症。肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。这可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关。如发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D（vitamin D），钙盐和蛋白同化激素等。

　　糖皮质激素的副作用之六：神经精神异常

　　糖皮质激素可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏，激动，失眠，情感改变或甚至出现明显的精神病症状。某些病人还有自杀倾向。此外，糖皮质激素也可能诱发癫痫发作。

　　糖皮质激素的副作用之七：白内障和青光眼

　　糖皮质激素能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。糖皮质激素还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。

　　尽管大剂量的应用糖皮质激素可起到抗炎，抗过敏，抗中毒，抗休克的作用，但考虑其巨大的副作用患者用药时还需谨慎。另外糖皮质激素对待肾病的治疗只能起到抗炎的作用，解决不了肾脏缺血缺氧及血流通畅的问题，更不能对已经硬化的肾小球进行降解。所以若想治疗肾脏疾病还应寻求针对正在纤维化的肾脏的扩血管，抗炎，抗凝，降解的综合规范治疗方法。